近日，《科学》子刊Science Translational Medicine发表的一篇研究论文中，美国希望之城国家医学中心（City of Hope National Medical Center）的科学家们将两种强有力的免疫疗法——溶瘤病毒和嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法结合在一起，靶向原本难以单独用CAR-T疗法治疗的实体瘤，取得了重要进展。这项新研究有望让CAR-T细胞的治疗范围扩大到各种实体瘤患者。

“我们的研究表明，溶瘤病毒是一个强有力的方法，可与CAR-T细胞疗法结合，更有效地靶向实体瘤。”该研究的作者之一Saul Priceman教授说，“这一治疗平台解决了难以用免疫疗法治疗实体瘤的两大挑战。第一，实体瘤上，适合T细胞用CAR重定向的靶标有限。第二，实体瘤被所谓的免疫抑制性肿瘤微环境包围，当一种CAR-T细胞试图进入肿瘤，存活下来并杀死癌细胞时，会因为这种屏障而无法有效发挥作用。溶瘤病毒能够突破这一屏障。”

▲本研究也被作为《科学转化医学》的封面故事（图片来源：Science Translational Medicine官网；Credit: A. K. PARK, S.-I. KIM, S. J. PRICEMAN/City of Hope）

在这项临床前研究中，科学家巧妙地利用溶瘤病毒给CAR-T细胞配备了进军实体瘤的”司机"。他们通过基因工程改造了一种溶瘤病毒，使其进入肿瘤细胞，迫使细胞在表面表达截短的CD19（CD19t）。实验显示，这种溶瘤病毒（被称为OV19t）能在三阴性乳腺癌细胞系以及胰腺癌、前列腺癌、卵巢癌和头颈癌、脑肿瘤细胞中起效。

▲经过改造的溶瘤病毒让肿瘤细胞表面额外表达CD19（紫色）（图片来源：参考资料[2]；Credit: City of Hope）

在肿瘤细胞感染OV19t后，科学家们利用了特异性靶向CD19的CAR-T细胞识别并攻击这些实体瘤。

在体外实验和多种小鼠肿瘤模型中进行的测试显示，CD19t在肿瘤细胞中的表达比病毒杀死它们快得多，因而给靶向CD19的CAR-T细胞创造了时间窗口。而被杀死的肿瘤细胞释放额外的病毒拷贝传播给邻近的肿瘤细胞，使之成为CAR-T细胞的目标。因此，溶瘤病毒和CAR-T细胞的结合产生了强大的协同效应。

此外，在利用这种组合疗法根除实体瘤后，小鼠还表现出了长时间的保护性抗肿瘤免疫，免疫系统建立了对肿瘤的记忆反应。这一结果意味着这种联合治疗将有助于防止复发。

研究人员表示，他们现在正设计临床试验，用以在患者中测试这种组合。当然他们将首先在实体瘤患者中测试OV19t的安全性。如果证明安全有效，那么就可以依次测试溶瘤病毒和CAR-T细胞疗法。预计试验将于2022年开始。