靶向跨越多种组织类型的生物标志物，正在成为抗癌疗法开发的一个重要策略。《柳叶刀-肿瘤学》最新发表一项RAF/MEK抑制剂VS-6766（也称CH5126766）不限癌种治疗的1期试验结果，在携带RAS-RAF-MEK通路突变的肿瘤患者中，初步验证了其间歇给药方案的安全性和抗肿瘤活性。RAS-RAF-MEK通路在许多人类肿瘤中均被激活，并在驱动增殖、抑制细胞凋亡等方面起着关键作用。
截图来源：Lancet Oncology
在2013年6月5日-2019年1月10日期间，试验共纳入了58例对目前常规治疗耐药或所患癌种尚无常规治疗的18岁以上肿瘤患者，至数据截止时的中位随访时间为2.3个月。
试验的剂量递增部分，在29例晚期或转移性实体瘤患者中，评估了三种间歇口服给药方案：以28天为一个周期，（1）每周3次4.0 mg或3.2 mg，（2）每周两次4.0 mg，（3）每周两次4.0 mg，但如果患者出现预先指定的毒性作用（2级或更严重的腹泻、皮疹或肌酐磷酸激酶升高），则减量为治疗3周、停药1周。
通过比较安全性，研究人员选择将每周两次4.0 mg作为2期试验的推荐剂量。该阶段观察到的剂量限制性毒性包括：接受每周3次4.0 mg的患者中，1例出现3级双侧视网膜色素上皮脱离；接受每周3次3.2 mg的患者中，2例出现3级皮疹，1例出现3级肌酐磷酸激酶升高。
接下来，在篮子剂量扩展阶段，针对29例携带RAS-RAF-MEK通路突变的晚期或转移性实体瘤和多发性骨髓瘤患者（包括12例非小细胞肺癌、5例妇科恶性肿瘤、4例结直肠癌、1例黑色素瘤和7例多发性骨髓瘤），评估了每周两次4.0mg的抗肿瘤毒性。
结合两阶段数据来看，至少接受了一剂研究药物的患者中，治疗相关的最常见3-4级不良事件为皮疹（11例 [19%]）、肌酐磷酸激酶升高（6例[11%]）、低白蛋白血症（6例[11%]）和疲劳（4例[7%]）；5例（9%）患者出现治疗相关严重不良事件；没有与治疗相关的死亡；有8例患者（14%）在试验期间因疾病进展而死亡。
在篮子剂量扩展阶段，至少接受一周期研究药物且疾病状态可评估的26例患者中，有7例（27%）实现了客观缓解。
基于这些数据，研究人员认为，在携带RAS-RAF-MEK通路突变的多种癌症中，RAF/MEK抑制剂VS-6766的高度间歇性方案具有抗肿瘤活性，并且可耐受。VS-6766作为单药治疗和联合治疗方案值得进一步评估。目前，一项研究正在评估VS-6766与defactinib在晚期实体瘤患者中的联合治疗效果（NCT03875820）。
