AACR成立于1907年，是全球成立最早、规模最大的致力于全面提高癌症研究水平的科学组织之一。每年的AACR年会聚焦高质量肿瘤研究与创新。从人口学到癌症预防，从癌症生物学到转化与临床研究，AACR年会总是荟萃肿瘤领域最前沿研究成果。2021年AACR年会，分别于2021年4月10-15日、5月17-21日在线隆重举办。

作为细胞凋亡领域领先者，亚盛医药共计七项研究成果入选AACR年会壁报展示。从实体肿瘤到血液肿瘤，亚盛医药报告了涉及多个瘤种的五款在研原创新药诸多进展，呈现多种联合用药的潜力。作为中国本土的创新企业，亚盛医药一直致力于肿瘤、乙肝及与衰老相关疾病等治疗领域创新药物的研发，目前多款创新药物进入临床研发阶段，越来越多的中国专家与亚盛医药共同成长，走上国际舞台，发出更多中国声音。

摘要编号：1096

FMS-like tyrosine kinase 3 (FLT3) inhibition by olverembatinib (HQP1351) downregulates MCL-1 and synergizes with BCL-2 inhibitor APG-2575 in preclinical models of FLT3-mutant acute myeloid leukemia (AML)

FMS样酪氨酸激酶3 (FLT3) 抑制剂奥瑞巴替尼（HQP1351）通过下调MCL-1与BCL-2抑制剂APG-2575在FLT3突变型急性髓系白血病(AML)的临床前模型中的协同作用

背景：

AML占成人急性白血病的80%，其中大约30%的AML患者中观察到FLT3基因突变，且预后不良。尽管选择性FLT3抑制剂具有抗肿瘤作用，但对这些药物的耐药性仍然给临床AML的治疗带来了巨大的临床挑战。在AML中，抗凋亡蛋白BCL-2的表达经常失调，导致对FLT3抑制剂耐药。这项研究在临床前模型中，探索了多激酶抑制剂HQP1351通过抑制FLT3与BCL-2选择性抑制剂APG-2575在FLT3突变AML的疗效与作用机制。

研究首先使用携带FLT3/ITD突变的AML细胞系MV-4-11和MOLM-13测试了HQP1351抗白血病活性。在这两种细胞系中，HQP1351均呈剂量依赖性诱导细胞凋亡，APG-2575也有诱导细胞凋亡的作用，二者联合可协同诱导细胞凋亡。特别是，用HQP1351 10 mg/kg处理裸鼠皮下MV-4-11异种移植肿瘤可显著抑制肿瘤生长，肿瘤生长抑制率(TGI)为72.4%。当APG-2575与HQP1351联用时，抗肿瘤作用增强，TGI为97.2%。与任一药物单独给药相比，联合给药还改善了携带全身MOLM-13模型的荷瘤小鼠的生存期。因此，APG-2575也增加了另一种抗凋亡蛋白(MCL-1)的表达，其上调是BCL-2抑制剂耐药的关键机制。值得注意的是，当与APG-2575联合使用时，HQP1351显著降低了细胞MCL-1的表达，进一步增强了细胞凋亡。

从机制上讲，HQP1351可能抑制FLT3及其下游信号通路的磷酸化，包括AKT、ERK1/2和STAT5的磷酸化。综上所述，这些发现表明olverembatinib的抗白血病活性可归因于靶向抑制。APG-2575单药可触发细胞凋亡，表现为caspase-3裂解和聚（ADP-核糖）聚合酶-1(PARP-1)活化，这是细胞凋亡的标志。

结论：

临床前研究数据表明，HQP1351通过抑制FLT3蛋白及其下游信号通路，下调MCL-1蛋白的表达，从而与BCL-2抑制剂APG-2575协同增强FLT3-ITD突变的AML细胞的凋亡。抗癌管家-康爱管家，我们一起抗癌，治愈癌症不是梦。该结果为HQP1351和APG-2575联合用药在FLT3-ITD突变AML患者中的临床开发提供了科学依据。

摘要编号：1463

ATP-site inhibitor olverembatinib , HQP1351 , enhanced the effect of allosteric inhibitor on the resistance conferred by the compound mutations of BCR-ABL

ATP结合位点抑制剂olverembatinib（HQP1351）增强变构抑制剂对BCR-ABL复合突变引起的耐药的疗效