1、饱受争议获批的Aduhelm

　　2021年6月，FDA加速审批渤健生物单抗药物Aduhelm上市，用于治疗早期阿尔茨海默病（AD）。

　　此举引发全球铺天盖地的关注与争议。

　　人们感到鼓舞的地方在于，这是自2003年以来，FDA批准的首款AD新药，同时也是阿尔茨海默病被命名100多年来，FDA首个批准的疾病修正类药物。

　　长期以来，阿尔茨海默病都是人类医学领域研发的重灾区——临床失败率高达99.6%，可谓千帆折戟。

　　FDA有条件批准Aduhelm上市，似乎释放出更加务实和灵活的态度，让未来更多在研或已经降至“冰点”的AD药物有望进一步找到生机。

　　而争议的焦点在于，此前由于Aduhelm曾因临床试验的不完整性及两个III期试验结果相互矛盾，被FDA咨询委员会几乎一致否定。曾经渤健及合作伙伴卫材也一度准备放弃该药物的开发，然而，在进行深入分析后，另一项试验数据表明其达到设定终点，于是公司撤销了放弃该药物的决定。

　　Aduhelm背后的作用机理是“Aβ”假说，在用于治疗阿尔茨海默病的证据还不充分的情况下被FDA放行，科学界对这样史无前例的”危险操作”感到无比震惊和失望，甚至有3位FDA咨询委员会专家接连辞职，以示抗议。

　　此外，或许是争议声太大，2021年7月8日，FDA宣布缩小Aduhelm适用人群范围和使用方法，使之与临床试验中研究的疾病阶段和人群相一致，仅仅用于治疗轻度症状的AD患者。获批仅仅一个月后就遭缩小适用人群，让本就饱受争议的Aduhelm再度陷入更加陷入尴尬之地。

　　2、Aduhelm的挑战

　　早在Aduhelm获批之际，新浪医药在相关报道中就曾指出，Aduhelm并非“高枕无忧”，仍有许多棘手问题悬在眼前——

　　退市风险：获批后，渤健需要进一步进行确证性试验确证药物的预期临床获益，否则可能会导致将该药从市场上撤销。

　　起效较慢且效果不明显：在ADUHELM的三期临床试验EMERGE中，高剂量ADUHELM™组与低剂量组的ADAS-cog13分值在0至50周时与安慰剂相比无显著差异，直到50周后，高剂量ADUHELM组才逐渐与安慰剂组拉开显著性差异，在78周时达到最大差异-1.4分，但这一差异与同类药物试验的有效性结果相比并不明显。在ADUHELM的另一项三期临床试验ENGAGE中，三组的ADAS-cog13分值从基线到第78周期间始终没有达到显著性差异（见下图）。

　　考虑到ADUHELM在两项临床研究中的有效性证据较弱，FDA在公告承认了该药物在临床试验中的有效性结果“喜忧参半”。

　　副作用危害：此前据华尔街见闻报道，从渤健公布的详细数据来看，接受高剂量 aducanumab 治疗的患者中，——35% 的患者出现 ARIA 相关的大脑水肿（ARIA-E），——18% 到 22.7% 的患者出现 ARIA 相关的微出血（ARIA-H）。这些潜在副作用，正是引发科研界许多担忧甚至批判的主要原因。（而在后来上市后的实践中，也进一步印证这或许将成为Aduhelm的致命因素！）

　　给药难以及费用高昂：据悉，患者接受Aduhelm治疗需要在医院静脉给药（约1小时）并配合监控，每4周输液一次，每次输液约4312美元，高剂量输液的成本约为5.6万美元/年，对于患者而言，这无疑是一笔比较高昂的治疗费用。

　　3、Aduhelm上市后风波：业绩不佳 、副作用问题发酵、欧洲上市申请或遭拒绝

　　或许正是由于对于Aduhelm安全性的担心以及价格高昂等问题，Aduhelm的销售额不尽如意。

　　而Aduhelm一获批，就有华尔街分析师指出商业化启动、支付障碍是Aduhelm面临的下一个需要重视的挑战。

　　2021年10月，渤健发布三季报称，公司在第三季度收入27.79亿美元，同比下降18%。其中，Aduhelm仅营收30万美元。

　　30万美元无疑是一个极其惨淡的数据，若按渤健的定价——约4312美元/针的算法，大约在3个月内，仅有70人/次使用，这似乎大大低于外界对于使用该药的人群将达到数千名患者将的预期。

　　不过对于Aduhelm的业绩预期，据悉，渤健早在三季度报公布之前就曾表示：“一些医生和医疗中心正在等待长达数月的程序的结果，美国政府医疗保险（Medicare）将通过该程序确定如何承保该药以及谁应该接受该药。这一过程预计要到春季才能结束。”在渤健方看来 , 在 Medicare做出报销决定之前，不指望 Aduhelm 的采用率会有显著改善。

　　而在支付障碍解决之前，就已经有许多报道称，美国多个地区卫生系统宣称不会使用Aduhelm，甚至有一部分神经科医生直接表示他们“永远不会”开这种药。

　　可见，不管渤健预期的支付障碍如何解决，这些卫生系统以及医生的态度显然已经让Aduhelm的商业化启动未来不够明朗。

　　雪上加霜的是，Aduhelm副作用相关问题在上市后渐渐浮出水面——

　　超过三分之一受试者脑水肿：2021年11月22日，JAMA Neurology 期刊论文指出：两项大型3期临床试验表明，超过40%的患者在接受Aduhelm治疗后出现了淀粉样蛋白相关成像异常（ARIA）问题，其中又有约1/4出现了相关症状。

　　具体数据如下：

　　联合aducanumab组中有425例患者出现ARIA（41.3%），362名患者或35.2%的患者出现ARIA水肿。其中，94人（26%）有头痛、意识模糊、头晕和恶心等症状。研究人员分别在197名患者（19.1%）和151名患者（14.7%）中发现了ARIA微出血和ARIA表层铁沉积。该研究指出，大多数ARIA-E事件发生在Aduhelm治疗早期，这些结果与其他抗ABeta抗体的临床研究一致，而ARIA-E的风险在随后的治疗过程中会降低。

　　一名服用Aduhelm的女性患者死于脑水肿。2021年11月，根据美国FDA截至9月底收到的最新病例汇总报告，FDA不良事件报告系统（FAERS）记录到一例患者接受Aduhelm治疗后死亡。该病例来自加拿大一名75岁女性，她被诊断为脑肿胀和出血，或淀粉样蛋白相关成像异常（ARIA）。她的死因是否与此药物有关还有待进一步证明，但这很大程度上进一步影响了医生给患者开具该药物处方的信心。

　　同时，2021年11月渤健阿尔茨海默病药物Aduhelm欧洲上市申请或遭拒绝。

　　消息显示，欧洲监管机构是为了避免像FDA一样因批准Aduhelm而造成充满争议的境遇。

　　4、Aduhelm未来何去何从

　　在如此多的风雨之下，此次渤健计划大规模裁员，外加首席研发官背锅卸任，难免让更多人更加关注Aduhelm的未来。

　　据悉，除了已经获批的Aduhelm，目前渤健在临床1、2、3期均有AD药物布局，用循序渐进的方式来做临床布局，辅以比较完善的开发体系，降低开发风险。

　　2021年9月，渤健/卫材另一款阿尔茨海默病抗体疗法lecanemab，通过加速批准通道向美国FDA滚动提交许可申请（BLA），其已于6月份获得美国FDA授予的突破性疗法认定。

　　一项基于lecanemab用于早期AD患者的2b期临床试验（Study 201）的临床、生物标志物和安全性数据显示：

　　该试验纳入了856名因AD或轻度AD导致轻度认知功能障碍（MCI）的患者，他们确认存在淀粉样蛋白病理。试验结果显示，最高剂量（10 mg/kg）的lecanemab能够显著降低患者大脑中的淀粉样蛋白水平，在治疗18个月时使脑淀粉样蛋白减少0.306 SUVr单位（基线平均值为1.37）。并且试验中接受安慰剂治疗的患者，在扩展试验阶段转为接受lecanemab治疗后，淀粉样蛋白水平也显示出降低的结果。此外，试验中lecanemab展现出的耐受性良好，每两周10 mg/kg时淀粉样蛋白相关成像异常、水肿、积液的发生率为9.9%。

　　lecanemab数据公布后，有业内人士指出，渤健是否会两在lecanemab与Aduhelm做出取舍成为关注焦点。

　　不过从目前的情况来看，渤健似乎并未打算放弃Aduhelm。

　　据biospace报道，在最近的阿尔茨海默病临床试验会议上，渤健发布了两项三期试验的数据，这些试验数据表明，经过Aduhelm的治疗，患者淀粉样蛋白斑块减少了，血浆里的p-tau181（阿尔茨海默病中tau的生物标志物）显著降低。

　　未来渤健对于Aduhelm、lecanemab两款甚至更多的AD药物将有怎样的开发策略？Aduhelm是否会有新的临床进展？Aduhelm是否会被纳入美国政府医疗保险？其商业化之路如何能否打开局面？

　　……

　　对于以上问题，新浪医药将持续关注。

　　附：渤健的Aduhelm——靶向“Aβ假说”

　　β-淀粉样蛋白异常沉积”是解释阿尔茨海默病最为广泛的假说，渤健的Aduhelm的研发正是基于该假说。Aduhelm是一种单克隆抗体，可以有选择性地与β-淀粉样蛋白沉积结合，通过激发免疫反应，进而清除沉积的蛋白斑块。

　　目前，关于渤健Aduhelm最大的争议，一是其上市之路一波三折，不断反转，两项关键性临床试验结果自相矛盾遭质疑；另一个就是β-淀粉样蛋白假说本身，也充满着争议。

　　据悉，基于患者脑部β-淀粉样蛋白沉积的现象，研究者展开了大量研究，试图寻找治疗阿尔茨海默病的特效药物。然而，这些研究疗法虽然能够成功降低Aβ水平或消除大脑中β-淀粉样蛋白的沉积，但对患者认知能力的衰退却没有帮助。这些发现让β-淀粉样蛋白假说备受质疑。

　　据Aduhelm经临床研究显示，可以选择性结合β-淀粉样蛋白，从而清除阿尔茨海默病患者大脑中的β-淀粉样蛋白堆积，但清除β-淀粉样蛋白能否带来更佳的临床结果，还有待进一步的考证。