作者：云天 

Verubecestat（MK-8931，图一）是默沙东的一个新型BACE1压抑剂。现有研讨缔造，BACE1酶可以催化淀粉样前体卵白（APP）潮解成β-淀粉样卵白，而β-淀粉样卵白是造成阿尔兹海默症患者大脑暮年斑的主要精神，是以被作为检测阿尔兹海默症染病水准的必要指标之一，同时也是目前老年末年愚蠢免疫疗法的枢纽靶标之一。曾经，Verubecestat最为一个BACE1压迫剂，在病例Ⅰ期实行中显示兴许显著高涨患者脑脊液中β-淀粉样卵白含量，且具有良好的保险性，惹起了业界尤为大的存眷。 

图一 BACE1克服剂Verubecestat 

然则，由于Verubecestat的再病例III期研究中并未让患者显示出显着的症状改善，因此止步于病例III期研究（图二）。即便云云，其做工开荒如故具有较大价钱，主要在于：1. Verubecestat的启迪并未纯粹停止，其他适应症、衍生物合成开荒正在摸索；2. Verubecestat的组织中具有诸多药物份子中含有的片段，其合成唱工对其他沟通小份子药物具有小心意义；3.其化学键的建设方法具有通用性，如C-N键、胍基环的竖立门径对其他药物份子的合成具有借鉴意义。 

图二 截取自Thomson数据库 

图三是默沙东报导的BACE1抑制剂Verubecestatkg级合成做工。在该工艺中，研讨人员应用资料亚胺2和磺酰胺底物3经由过程Mannich-type加成反响失掉了手性两端体4；水挣脱除亚磺酰基团后与酸成盐获取两头体5，两头体5可以与化合物6缩合获取两端体7；两头体7脱除PMB爱惜基后与BrCN形成胍基出产物9，最后在碱性条件陋俗离出碱性指标出产物Verubecestat。该功底完成了Verubecestat的公斤级合成，总产率高达61%。 

图三 BACE1抑制剂Verubecestat的kg级合成功底 

（默沙东做工） 

但是，该做工依旧具有改善空间，尤其是在两头体7的合成进程中需要运用高温（104℃），且会发生发火化合物10、6的水解制作物11等杂质（图四），给收率和打造物分离带来了较大的影响。是以，默沙东最近针对Verubecestat的合成千克进行了再一次优化改良，格外是针对两端体7的合成唱功改良。 

图四 两头体7的合成 

在美化过程当中，钻研职员首先试探了反应考剂对水解杂质11孕育发生量的影响，究竟创造，催化剂CuI的应用量对水解杂质11孕育发生量影响较大，表示为正干系。 

图五 水解杂质11形成机制摸索 

其它，钻研职员还经由历程核磁（NMR）等赏析方式对C-N键形成的偶联反馈发展了琐细研讨，并遵照反响下场提出了图六所示Cu离子螯合机制，并指出水解杂质11的形成是经过螯合态D而形成，而杂质11的形成则由于螯合态A的具备。通过图六我们可以看出，酰胺底物6着实与二胺配体形成了一个竞争机制，这里的标题在于：底物6当量过大，则会经由历程D出产生较多的水解杂质11；而二胺配体当量过大，则会经由进程A发生发火较多的杂质10。而要高产率失掉方针出产物7，则需要更多地以螯合太B的型式存在，因此，必需找到一个相符确当量比。 

图六 Cu离子螯合机制 

结尾，研究人员遵照以上毕竟和料到，经由首先让0.25当量的酰胺底物6与Cu及二胺基配体进行预处置惩罚，从而保障了酰胺底物6与二胺基配体的当量根蒂根基差别，从而可以更多的形成螯合物B。经由条件挑拣，告捷让啊反响温度降至100℃下列，制造率也坚持在90%以上（图七）。 

图七 两端体7的合成前提美化 

有人说：Verubecestat虽然不是阿尔兹海默症医治局限的第一个BACE1压抑剂，但却是首个进入临床Ⅲ期的BACE1战胜剂；尽管临床Ⅲ期受挫，但对BACE1降服剂的研究具有需求含义。在该畛域，卫材旗下的Elenbecestat与罗氏旗下的Gantenerumab、Crenezumab均已进入病例斥地前期。其它，此次Verubecestat的功底开荒，无利于Verubecestat的后期拓荒，以及对相斥份子合成工艺的开发具有很大的警惕含意。 

参考文献： 

1. Thomson数据库； 

2. A Next Generation Synthesis of BACE1 Inhibitor Verubecestat (MK-8931)，2018； 

3. Improved Process for a Copper-Catalyzed C?N Coupling in the Synthesis of Verubecestat， 2019.