作者：Mary 

Sotagliflozin开首由Lexicon Pharmaceutical开拓，2015年11月，Lexicon和赛诺菲签订和谈竞争开辟。Sotagliflozin于2019年4月26日获欧洲药物希图局（EMA）允许上市，商品名为Zynquista?。Sotagliflozin是一种钠—葡萄糖协同转运蛋白SGLT1和SGLT2的双效口服压抑剂，在欧盟获批用作胰岛素的救济疗法，用于最优剂量胰岛素管教血糖坏的1型糖尿病（T1D）患者（BMI≥27千克/m2）。另外其还在进行治疗2型糖尿病的病例三期执行。扩散这个新药，小编把持药渡数据库梳理了SGLT靶点药物的举世市场款式，供人人参照。 

图1. Sotagliflozin(Zynquista?)研发企业 

Sotagliflozin介绍 

图2. Sotagliflozin的结构（数据泉源：药渡数据库） 

图3. Sotagliflozin的根基消息（数据来历：药渡数据库） 

表1. Zynquista?的研发进程 

Sotagliflozin的临床数据 

有用性：三项III期临床执行（Studies309、310、312）是赞成sotagliflozin上市申请的枢纽临床数据。 

Study 309（NCT02384941）和Study 310（NCT02421510）是多核心、随机、双盲、宽慰剂对照的两项履行，共招募1575例T1D患者，分别注射200mg，400mg的sotagliflozin与安抚剂，目标是评价sotagliflozin在T1D患者中的安全性、有效性与耐受性，首要衡量标准是糖化血红蛋白（HbA1c）的水平。终于透露表现在接受200mg或400mg的sotagliflozin医治24周之后，能够无效HbA1c水平低落0.4%，病例收益显著，而宽慰剂没有飞扬HbA1c水平。 

第三项关键临床3期实行Study 312（NCT02531035）共招募1405例T1D患者,划分注射400mg的sotagliflozin和慰藉剂，进一步评估sotagliflozin在T1D患者中的疗效，首要权衡规范是HbA1c水平低于7.0%且无老火低血糖或糖尿病酮症酸中毒患者的比例。终归展现，治疗24周之后，在约29%的打针400mg sotagliflozin患者中无效，而承受宽慰剂医治的患者中为15%。 

不良反应：最思空见贯的不良反应是腹泻、血液中酮浓度升高、阴茎的酵母菌传染、尿频尿急、尿道传染、口干、头晕等。其中糖尿病酮症酸中毒（DKA），多是其遭FDA拒绝上市申请的原由。 

SGLT1和SGLT2靶点概述 

葡萄糖在生物体内不能自由通细致胞膜，必需凭借于细胞膜上的葡萄糖转运蛋白。研讨表明，机体首要具有两大类葡萄糖转运卵白，即葡萄糖转运卵白（glucosetransporter，GLUT）与钠-葡萄糖协同转运卵白（sodiumglucose cotransporter，SGLT）。GLUT 以没必要耗能量的易化扩散法子顺浓度梯度转运葡萄糖，属溶质载体家族2（SLC2）基因家属。SGLT 则以淹灭能量的踊跃方式逆浓度梯度转运葡萄糖，属于质载体家眷5（SLC5）基因家属。SGLT在葡萄糖的积极重排汇中起侧须要的感召，主要有2 种，即SGLT1 与SGLT2。 

SGLT1 主要疏解于小肠刷状缘与肾近曲小管的S3 节段中，大量剖明于心脏、气管和脑，其主要子细在肠腔中转运葡萄糖和半乳糖，重排汇肾近曲小管未被SGLT2 重吸收的10% 的葡萄糖。SGLT2特定注解于肾近曲小管S1 段，仔细肾近曲小管对原尿中葡萄糖的重排汇，介导约90% 肾葡萄糖重排汇。Sotagliflozin是一种钠—葡萄糖协同转运蛋白SGLT1和SGLT2的双效口服按捺剂,颠末战胜SGLT1来减少葡萄糖在胃肠道吸领取血，同时胁制SGLT2而添加葡萄糖的排击，从而无效地消沉血糖水准。 

（数据本源：Sanofi/Lexicon官网） 

图4. Sotagliflozin的感化机制 

糖尿病先容 

依据国际糖尿病同盟（IDF）揭晓的数据透露表现，寰球有4.25亿的糖尿病患者，并且预测患者人数在2045年将高达6.29亿。由于中国重大的人口基数，糖尿病患者人数约1.1亿，占领全球的1/3。因而糖尿病的防控与治疗引起环球关注。 

图5. 举世糖尿病患者分布状况（数据源头：IDF官网） 

糖尿病主要分为四种类型，包含1型糖尿病（B细胞销毁，胰岛素绝对缺乏）、2型糖尿病（胰岛素渗出缺乏陪同胰岛素招架）、怀胎期糖尿病和其他特殊类型的糖尿病，大少数为1型（约占5.0%）与2型（占90%以上）糖尿病。今朝，用于糖尿病治疗的药物包孕胰岛素，胰岛素促排泄剂、二甲双胍、胰岛素增敏剂、α-糖苷酶压抑剂、DPP4战胜剂（列汀类），GLP-1感动剂和SGLT-2压制剂。 

SGLT靶点药物研发管线 

表2. 举世上市及临床在研的SGLT1/ SGLT2双靶点药物 

今朝全世界上市的凡是SGLT2压制剂用于医治2型糖尿病, Sotagliflozin（索格列净）是寰球首个获批上市医治1型糖尿病的SGLT1/SGLT2双通道降服剂。与单效用的SGLT2榨取剂相比照，SGLT1/SGLT2双通道按捺剂具有多重优势，其降糖成果更好，能更好的管教餐后血糖水平，可减少泌尿生殖器污染，对肾依顺受损的患者一样有效。除了已获批上市的索格列净，还有三个在研的SGLT1/SGLT2双通道抑制剂，分袂为诺华的LIK-066，Lexicon的LX-2761，和上海研健的YG-1699。当前数据体现，YG-1699岂论是体外活性，决议性，PK,体内药效与成药性，都比索格列净具有显明优势。YG-1699无望成为继索格列净之后，寰球第二，中国首个获批的SGLT1/SGLT2双通道胁制剂。 

表3. 寰球上市及临床在研的SGLT2靶点药物 

全世界共有18款SGLT2按捺剂曾经获批上市用于治疗2型糖尿病，包孕Dapagliflozin（达格列净），Canagliflozin（卡格列净），Tofogliflozin（托格列净），Luseogliflozin（鲁格列净），Ipragliflozin（依格列净），Empagliflozin（恩格列净），Ertugliflozin（埃格列净），Sotagliflozin（索格列净）等新药及其组成的复方制剂。其他，另有将近20款处于临床研究阶段的SGLT2靶点药物。 

鉴于中国重大的糖尿病患者基数，多个国外企业也纷纭在中国布局其已上市的降糖药，征求勃林格殷格翰(中国)投资有限公司的恩格列净、杨森制药有限公司的卡格列净、阿斯利康投资(中国)有限公司和百时美施贵宝(中国)投资有限公司相助研发的达格列净、默沙东研发(中国)有限公司的艾格列净。 

此中达格列净、恩格列净与卡格列净三款SGLT-2胁制剂因为上市年光相对较早，全世界发卖额突出，是以成为了国际仿制药的必争之地。以山东鲁抗医药股分有限公司（达格列净片）、江苏豪森药业集团有限公司（恩格列净片，卡格列净片）、四川科伦药业股分有限公司（恩格列净片）、朴重天晴药业总体股分有限公司（恩格列净片，卡格列净片）、江苏万邦生化医药集团有限责任公司（恩格列净片）为代表的多家国际企业布局了它们的仿制药研发。 

表4. 按出口述说的列净类药物品种 

此外，外洋企业按化学1.1类述说的列净类药物品种包括万格列净、荣格列净、泰格列净、艾格列净、加格列净和恒格列净等。代表性企业为江苏万邦生化医药小我私家有限义务公司、广东东阳光药业有限公司、天津药物研究院有限公司、上海艾力斯医药科技有限公司、山东轩竹医药科技有限公司和江苏恒瑞医药股份有限公司等。 

表5. 国内企业按化学1.1类讲述的列净类药物种类 

总结 

Sotagliflozin是首个获批上市的SGLT1/SGLT2双效打败剂，在欧盟获批用作胰岛素的一把手疗法，用于最优剂量胰岛素管制血糖欠佳的1型糖尿病（T1D）患者（BMI≥27 千克/m2）。全球糖尿病患者高达4.25亿，且2型糖尿病患者占90%以上。中国作为人丁大国，糖尿病患者人数跨越1.1亿，位居寰球第一，这也导致我国糖尿病药物行业竞争尤其剧烈。而SGLT靶点药物是一种新机制的降糖药物，不只能有效改进血糖水平，还具有高涨体重，改良血脂和高涨低血糖发生发火的风险等上风。 

外洋跨越60家大大小小药企也纷纭开展SGLT2热门靶点的药物研宣布局与仿制，此中搜聚由江苏万邦，广东东阳光，天津药物研讨院，上海艾力斯，山东轩竹与江苏恒瑞等代表性企业的6个在研1.1类新药（万格列净、荣格列净、泰格列净、艾格列净、加格列净和恒格列净），由此可见该靶点药物竞争日趋猛烈。其余，上海研健的YG-1699，研发进度抢先，有望成为全世界第二，中国第一的SGLT1/SGLT2双通道压榨剂。 

缩略词： 

GLUT：glucosetransporter，葡萄糖转运卵白 

SGLT：sodiumglucose cotransporter，钠-葡萄糖协同转运蛋白 

参照文献： 

[1] Lexicon、赛诺菲、IDF官网 

[2] 药渡数据库，https://data.pharmacodia.com/ 

[3] CDE、EMA官网 

[4] 段娟慧, 巫冠中. SGLT1/SGLT2双重打败剂-Sotagliflozin的研究概况[J]. 中南药学, 2015(9):947-950. 

原问题：环球糖尿病患者福音!首款SGLT1/SGLT2双效口服降糖药获批上市