日前，在瑞士举行的第15届恶性淋巴瘤外洋集会（ICML）上，致力开辟卵白降解疗法的生物妙技公司Kymera Therapeutics颁布，其“first-in-class“在研口服白细胞介素-1受体关系激酶4（IRAK4）蛋白降解剂KYM-001，在医治随身带MYD88基因渐变的B细胞淋巴瘤时，将IRAK4水准低落75%，何况在小鼠模型中导致肿瘤衰退。
人体内的“泛素/E3泛素连接酶”琐屑是坚持卵白生成和降解均衡的人造零碎，经受带动对调治机能异常、折叠或合成不合错误蛋明的破坏。一样平常小份子压抑剂想要宏扬感化，重要阻断催化位点也许与能够影响蛋白效用的“口袋”相结合。与之差异的是，靶向卵白降解剂实际上可以与蛋白上的任何角落结合来驱动对蛋亮的降解。
靶向蛋白降解剂的设计理念是，通过一种存在两个活性真个小份子，一端与靶点卵白相结合，另一端与E3泛素毗连酶相结合。借此让靶点蛋白得以泛素化，随后即被输送到细胞的“垃圾处置惩罚站”——蛋白酶体（proteasome）中降解。
▲Kymera的卵白降解剂工作原理提醒图（图片来历：Kymera官网）
靶向蛋白降解剂具有几个潜在优势：
· 最大的现实上风是它们能够让本来无法成药的靶标可以被药物靶向，而这可能办理各种癌症细胞中80%的无成药性靶点（undruggable targets）。
· 降解剂化合物一般可溶性优异，能够渗入渗出进入细胞，可以口服，何况能够反抗代谢进程的降解，以至有些可以跨越血脑屏蔽，治疗中枢神经琐细的疾病。
· 卵白靶向降解剂在蛋白被降解后，可以被解放进去，继续靶向其余卵白，从而麻利低落靶向蛋明的水平。云云有后劲将药效学和药代动力学联合开，这象征着短暂的降解剂感导可能导致对信号通路的长时间影响。
MYD88突变在B细胞淋巴瘤的几个亚型中相比常见，譬喻占抑郁的B细胞样布满性大B细胞淋巴瘤（ABC-DLBCL）临床的30-40％。MYD88突变可招致IRAK4激酶的活化。作为一种丝氨酸/苏氨酸激酶，IRAK4在天赋免疫琐屑中有症结性作用，并且与多种癌症关连。IRAK4的非激酶劝化是作为骨架蛋白，救命建设天才免疫系统中的蛋白复合体。以是靶向IRAK4的卵白降解剂，可能达到完全希奇而且优于IRAK4压制剂的疗效。
