早在1940年，亚当斯（Adams）和托德（Todd）分别从墨西哥和印度大麻中同时分离得到了大麻二酚（CBD），比四氢大麻酚（THC）的发现早了大约20年。1963年梅舒朗（Mechoulam）和舒沃（Shvo）测定了其确切的化学结构，也就是目前通用的CBD结构。
如今，CBD在医疗上的作用逐渐被越来越多人认知。尽管数据并不充分，人们相信大麻二酚（CBD）具有各种医疗功效：抗癫痫、抗焦虑、止痛、抗癌、治疗阿兹海默症等，甚至有人认为能治疗艾滋病。
但与此同时，美国食品药品监督管理局（FDA）却对CBD保持谨慎，目前仍未批准其掺混食品饮料，也禁止制造商宣传其疗效。连已经娱乐大麻合法化的加利福尼亚州，目前在参议院二读的AB-228法案6月26日的最新修正案中也要求了：“工业大麻产品的制造商、分销商或销售商不得在产品标签上，或在广告或营销中发布或传播任何与健康有关的、误导性印象的声明。”
作为”科普入门“，大众认知到CBD的医疗价值当然是一件好事，但严谨地说，CBD是否真具有这么多神奇的疗效？对CBD各方面疗效的分别进行到什么阶段、取得何种进展？为何几乎被认为“万灵药”的CBD，FDA却态度谨慎？
Dots以FDA作为标尺，整理了部分CBD的治疗功能、药品和相关公司的资料（资料不全之处，欢迎后台留言补充详细资料和临床数据）。
01
治疗癫痫——罕见儿童癫痫的Epidiolex
受FDA认可的CBD疗效主要体现在抗癫痫和一些孤儿病上。
早在公元前2900年在阿拉伯文献中就有大麻作为药物来治疗癫痫的记载 。欧洲的十九世纪中期，苏格兰医生以大麻素治疗儿童癫痫的疗法，受到了当时神经科学家的广泛支持。
现代医学认为人类大脑中的GABA神经递质有镇静效果，抑制大脑中枢的兴奋性。CBD可以帮助控制GABA神经递质的消耗量，抑制大脑兴奋，降低癫痫发作，还可以帮助提高其他抗癫痫药物的疗效。
2018年6月25日，FDA 批准了制药公司GW Pharmaceuticals plc(NASDAQ:GWPH) 的 Epidiolex口服液上市，用于治疗2岁及以上患者的癫痫，其适应症有2种：Lennox-Gastaut 综合征和Dravet 综合征。
Lennox-Gastaut 综合征是一种严重的儿童癫痫，是最难治疗的儿童常见癫痫综合征之一，约占儿童癫痫的 5%-10%。该疾病发病高峰为 3-5 岁之间，约 80%的儿童癫痫发 作 会 迁 延 至 成 年 ；Dravet 综 合 症 又 称 婴 儿 严 重 肌 阵 挛 性 癫 痫(severemyoclonicepilepsyininfarlcy，SMEI)，是一种临床少见的难治性癫痫综合症，对所有抗癫痫药物均不敏感，总体发病率约为 1/20000-40000，约占小儿各型肌阵挛性癫痫的29.5%。
值得注意的是，Epidiolex今年在治疗结节性硬化症导致的癫痫发作进行了三期实验，均达到主要疗效指标，预计2019年四季度提出补充新药申请。（详见Dots此前的文章《
实锤！EPIDIOLEX最新实验成功，大麻二酚药物又添新疗效
》）与前文提到的2种适应症一样，这个结节性硬化症也是一种儿童期发作性癫痫。
概括地说，FDA批准的唯一CBD药物Epidiolex的适应症是2种罕见的儿童癫痫，如果通过新药申请，适应症可能会增加为3种罕见的儿童癫痫。（所以，严格来说并不能判断为广泛适用于所有癫痫。）
02
几个孤儿药——有家公司竟破产？
孤儿药（OrphanDrugDesignation）是FDA罕见产品开发办公室授予治疗罕见病、或在全美患者不足二十万人的疾病的新药或生物制剂的，这个称号能给予药物开发者七年间在美国的独家销售权及一定的经济支持来帮助其研发。罕见病是指每2000人中仅有1人会得且无法医治的病。
2015年，美国GW制药制成一种CBD静脉注射剂，该药剂已获得美国食品药品监督管理局（FDA）授予的孤儿药资格，用于治疗新生儿缺氧缺血性脑病(NHIE)，目前正在完成一期试验。
CBD对急性缺氧缺血后的神经具有保护作用，因此能够治疗新生儿缺氧缺血脑病。CBD能够阻止钙的增加，减少谷氨酸的释放和NO产生，抑制细胞核因子-κB (NF-κB)的转录活性，具有抗氧化结构及扩张血管的特点，具有神经胶质保护作用。CBD能保护婴儿的大脑，不仅具有控制兴奋性、炎症和氧化应激的神经调节作用，还能减弱神经退化和有害神经胶质的激活 。
2015年，FDA授予了Riveve Therpeutics的CBD治疗自身免疫性肝炎（AIH）的孤儿药资格。
2015年，Insys Therapeutics 公司宣布FDA授予其口服CBD治疗婴儿痉挛症（Infantile Spasms，一种严重的儿童癫痫）孤儿药资格。该药物该适应症目前正在3期实验阶段。
该公司的CBD口服溶液还被授予治疗Prader-Willi综合症孤儿药资格，Prader-Willi综合症是一种罕见的复杂遗传病症，常常会导致儿童肥胖和2型糖尿病。目前正在2期实验阶段。
值得一提的是，Insys公司目前正面临破产。它的主要品种是芬太尼舌下喷雾剂，在2012年获FDA批准用于治疗严重的癌症疼痛。但在之后几年里， Insys主动向 FDA 申报了药物相关死亡事件高达 900 多例。
更糟糕的是，Insys面临非法贿赂医生、骗取国家医保等多项指控，被判罚2.25 亿美元（约合人民币 15.6 亿元），而公司的市值约3000万美元，罚款超过市值的7倍，其不得不在90天内出售其几乎所有资产。（这或许是中国药企的机会？）
03
治疗多发性硬化症、癌痛——Sativex
还是来自于GW Pharmaceuticals的Sativex是一种口服舌下雾化喷剂，用来治疗多发性硬化症引起的一些痉挛等症状，是首个源于大麻全株提取物的大麻类药物，内含有比例1：1的CBD和THC。2005年起已在加拿大、英国和西班牙等27个国家获得批准，在超过四分之三的应试者中产生了具有临床意义的抗痉挛作用，但在美国没有获批。
2015年，GW制药与Otsuka公司公布了Sativex在晚期癌痛患者中3期临床实验结果。先前的3期临床实验中没有达到终末点目标，但在美国进行的2项临床研究中Sativex的预先评估结果明显优于对照组，GW制药与Otsuka公司FDA提交了临床数据并申请讨论，但FDA没有批准。
04
抗癌——小鼠模型、研究价值
目前，CBD抗肿瘤作用机制的研究多集中在乳腺癌、肺癌、神经胶质瘤、前列腺癌和白血病中。
Mohamad等报道了CBD在体外和体内对包括三阴性乳腺癌在内的乳腺癌细胞系生长和转移特性的抑制作用，首次证明CBD通过抑制表皮生长因子/表皮生长因子受体(EGF/EGFR)信号通路和调节肿瘤微环境来抑制乳腺癌的生长和转移。Ahmed等发现了CBD可诱导不同的癌症相关信号(mTOR、cyclin D1和PPARg)相互作用，来促进阳性和三阴性乳腺癌细胞的凋亡 。
CBD和THC对维持细胞生长和生存的细胞内中枢信号通路具有影响，在原位小鼠神经胶质瘤模型中，CBD和THC可以增强放射治疗的抗癌效应 。CBD还可通过多靶点作用抑制U87-MG和T98G胶质瘤细胞的增殖和侵袭，导致一组特异性参与生长、侵袭和血管生成的蛋白表达减少 。
大麻素可以促进细胞间粘附分子1 (ICAM-1)在肺癌细胞上的表达，增强了癌细胞对杀伤细胞(LAK)的敏感性，来增加肺癌细胞的溶解 。
由于CBD具有良好的耐受性，不会产生传统化疗的典型毒性作用，因此开发CBD作为潜在的抗癌药物具有相当大的研究价值。
05
阿兹海默氏症、帕金森——小鼠模型、研究
CBD 具有一定的神经保护作用。CBD 在人体内能够通过多种方式应对氧化应激损伤。氧化应激（OS）是自由基介导的活性作用，是导致细胞衰老和损伤的重要因素。临床前及临床研究表明，CBD 药动学性质良好，注射后能够迅速通过血脑屏障，脑神经保护作用显著。如下图所示，CBD 能够通过多种途径发挥神经保护作用。
CBD 对于帕金森病( Parkinson’s disease，PD) 和阿尔茨海默症( Alzheimer’s disease，AD)也有抑制作用。研究发现，β-淀粉样肽聚集和微神经胶质细胞的激活与 AD 的发生联系紧密。CBD 主要是通过神经元蛋白和 trkA( 神经生长因子受体) 介导抑制与 PD 密切相关的神经毒物质 MPP + ( 1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶)的作用，MPP + 可导致神经元细胞的死亡和神经突的缺失。
Cheng等首次证实了CBD在转基因小鼠AD模型中的治疗作用 。巴西圣保罗大学一项在21名帕金森病人身上的研究表明，CBD对于改善帕金森病患者的生活质量和身心健康非常有效。
06
抗焦虑——动物试验
大麻二酚作为一种潜在的抗焦虑药物引起了越来越多的关注。与大麻二酚抗焦虑作用相关的受体是：CB1受体、TRPV1受体和5-HT1A受体。CBD对CB1受体的亲和力较低，但它作为一种间接激动剂发挥作用。CBD在高浓度时充当TRPV1激动剂，可能通过干扰花生四烯乙醇胺的失活来发挥作用。5-HT1A受体是目前已确定的抗焦虑靶点。Alexandre等在动物试验中，通过高架十字迷宫法，证明了低剂量的大麻二酚通过激动5-HT1A受体，来发挥抗焦虑作用；过量的大麻二酚会激活TRPV1受体，增加焦虑。
另外，试验还发现大麻二酚可以使人产生抗焦虑作用，还可以用来治疗社交焦虑障碍 。Devinsky 和Rong也得到了相同的结论。Blessing等报道了CBD对人的抗焦虑作用，并提供了神经生物学靶点的证据，如扁桃体活化减少和内侧前额叶扁桃体连接改变。
07
改善糖尿病——小鼠实验
研究发现CBD能够降低非肥胖型糖尿病小鼠的发病率，这种效应与减少的胰岛炎结合在一起，导致促炎细胞因子的水平降低。
CBD能够减少与糖尿病相关的氧化应激、炎症、细胞死亡和血管通透性。CBD通过G蛋白偶联受体18 (GPR18)依赖性地恢复心脏的脂联素-蛋白激酶B-内皮型一氧化氮合酶(adiponectin-Akt-Enos)信号和减少心肌氧化应激，来减轻糖尿病诱发的心血管异常。此外，CBD对糖尿病引发的抑郁也可以产生轻微的抑制作用，因此CBD能够改善糖尿病及其并发症。
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恶心呕吐？癫痫？PTSD?——Tilray医用大麻药品
Tilray正在进行多个医用大麻药品临床试验，与悉尼大学和新南威尔士州政府合作的大麻素对化疗引起的恶心和呕吐临床试验已进行到第2和第3阶段，与多伦多儿童医院合作的癫痫综合症临床试验进到了第2阶段，与加拿大不列颠哥伦比亚大学合作的创伤后应激障碍（PTSD）临床试验进行到了第2阶段。
注：Tilray进行实验的药品是医药大麻，而非工业大麻，非CBD。
09
治疗染色体疾病22q等——Zygel
2019年5月，药物研发公司Zynerba Pharmaceuticals宣布已完成其药物Zygel的2期临床试验，以治疗染色体疾病22q11.2缺失综合征（通常称为22q）的行为症状，FDA尚未批准。
Zygel主要由二氢大麻酚（H2CBD）制成，这是在大麻植物研究中发现的CBD合成形式。有专家推测，Zygel可能成为第一个由合成CBD制成的获批药物。
目前，FDA已经开始追踪Zynerba，并且针对Zygel用于22q、脆性X综合症、发育性和癫痫性脑病（DEE），以及自闭症谱系障碍的治疗成效进行调研，尚未批准。
与此同时，加利福尼亚大学戴维斯分校的科学家们发现，用于Zygel的H2CBD可有效治疗大鼠的癫痫情况。他们打算尽快对合成大麻素进行临床试验，希望开发出一种可以与Epidiolex竞争的治疗癫痫药物。
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缓解关节炎——鼠模型研究
2003年美国南卡罗来纳大学，在针对模拟关节炎病症大鼠的研究中发现：CBD能够有效缓解炎症，并修复患者的免疫系统和神经组织。2014年加拿大政府和ICREA基金会的研究计划表明：内源性大麻素系统在骨关节炎疼痛中起到重要作用。
2009年以色列耶路撒冷希伯来大学进行的另一项研究表明：CB2（属于G蛋白偶联受体之一，分布在免疫系统和造血细胞）受体与小鼠骨密度之间存在联系。小鼠服用过CBD药物后，骨密度变低。
