阿兹海默病（Alzheimer Disease，AD）是全球影响最广的神经退行性疾病。随着世界人口老龄化，阿兹海默病的发病率迅速增加，越来越多的人进入这一与年龄有关的疾病的主要风险期。据估计，目前全球有超过4000万患者，到2050年，全世界受影响的人数将可能增加到惊人的1亿。美国的护理成本目前每年近2千亿美元，到2050年将增长到每年不能承受的1万亿美元。所以我们迫切需要为阿兹海默病开发新的治疗方法，并了解这些新型治疗药物的开发进程。

　　但是，阿兹海默病的发病原因至今尚未明确，也没有可以有效减缓疾病进程的药物。因此，阿兹海默病的药物研发也是整个生物医药领域最具挑战性的课题之一，针对阿兹海默病的药物临床试验失败率超过99%。日前，强生公司旗下西安杨森制药宣布其已决定终止对阿兹海默病Aβ抑制剂atabacestat的研发计划，原因是药物存在安全问题。作为最早进行阿兹海默病药物研发的公司之一，辉瑞最近也表示将终止阿兹海默病和帕金森病新药的开发工作。而默沙东在分析verubecestat的临床2期研究后，决定暂停其临床3期研究计划，该药物用于治疗轻度至中度阿兹海默病患者。不过，阿兹海默病带来的巨大经济社会压力，在政府和科研机构的支持下，医药和生物技术行业对于AD新药研发依然热衷。

　　本文盘点了2018年3-5月最新的阿兹海默病临床研发管线。我们统计了在clinicaltrials.gov上注册的临床1期，2期和3期的阿兹海默病临床试验数据。纳入统计范围的包括正在招募、招募完成和已发布招募通知的试验，没有包括已经完成、终止、未知、撤回和暂停的试验。

　　阿兹海默病新药临床研发进展

　　截止至2018年5月30日，阿兹海默病领域共有198项新药临床试验研究，2期研究占主导地位。其中包括：处于1期的有54项试验，包括46个小分子药和8个生物药；处于2期的有107项试验，包括100个小分子药和7个生物药；处于3期的有37项试验，全部为小分子药（注：有些药物可能同时进行多个试验）。

　　阿兹海默病新药的临床试验研究集中在欧美国家，按照临床试验研究机构所在地统计，前5位的国家或地区是：美国有138项试验，加拿大37项，西班牙28项，英国28项，澳大利亚27项（注：可能有多中心临床试验）。

　　开展阿兹海默病新药临床试验研究数量最多的前10大公司分别是：Eli Lilly（10），Roche（7项），Avid（5项），Biogen（5项），Corium（4项），Janssen（4项），Genentech（4项），Avanir（4项），Cognition（4项），Navidea（3项）。

　　3-5月新增的阿兹海默病新药临床研究

　　2018年3-5月，新增18项阿兹海默病的新药临床试验。1项1/2期试验平均招募21名受试者，2项1期试验平均招募39名受试者，1项2/3期试验平均招募400名受试者，12项2期试验平均招募107名受试者，2项3期试验平均招募1165名受试者。

▲2018年3-5月新增的阿兹海默病新药临床研究

　　下面是3-5月份新增的阿兹海默病临床试验和在研新药介绍。

　　新药名称：CT1812

　　药物机理：抗Aβ淀粉样蛋白

　　研究机构：Cognition Therapeutics

　　临床阶段：1/2期

　　Cognition的首席候选产品CT1812已完成轻度至中度阿兹海默病患者的1b/2a期临床研究（COG0102），并已获得美国FDA的快速通道（Fast Track）资格。这是一种高度渗透入脑的小分子，可从神经元受体中取代β淀粉样蛋白（Aβ）寡聚体，有可能使突触再生并改善认知能力。2017年11月，Cognition公布了安慰剂对照的1b/2a期（COG0102）临床研究结果。

　　新试验NCT03522129是一项多中心的1b期临床随机双盲安慰剂对照平行试验，评估CT1812治疗轻度至中度阿兹海默病患者脑脊液中淀粉样β蛋白沉积的初步研究。试验计划招募18名受试者，预期的研究开始日期是2018年5月28日，预计的主要完成日期是2019年9月30日。

　　NCT03507790是一项2期研究，旨在评估两种剂量CT1812在轻度至中度阿兹海默病（CT1812的临床适应症）患者，每日一次给药6个月的安全性。计划招募24名受试者，预期的研究开始日期是2018年5月31日，预计的主要完成日期是2019年11月30日。

　　新药名称：AMX0035

　　药物机理：阻断线粒体和内质网应激

　　研究机构：Amylyx

　　临床阶段：2期

　　AMX0035是两种化合物（苯基丁酸钠（PB）和牛磺熊去氧胆酸（TUDCA）的专利组合，以特定的协同比例给药，以同时阻断线粒体和内质网应激。这两种化合物已被临床使用。Amylyx已经证明，虽然单个药物都具有一定的功效，但这组合后的协同效应更为显著。AMX0035目前在进行肌萎缩侧索硬化症（ALS），阿兹海默病，线粒体疾病的临床试验。FDA已授予AMX0035孤儿药资格，用于治疗肌萎缩侧索硬化症。

　　NCT03533257研究是一项针对晚期轻度认知障碍（MCI）或阿兹海默病（AD）导致的早期失智的24周，随机，双盲，多点，安慰剂对照2期研究。该研究旨在评估AMX0035治疗的安全性，耐受性和神经生物学效应。目的是为了发现AMX0035对疾病生物学机制靶点的影响，从而进行表型分析。试验计划招募50名受试者，预期的研究开始日期是2018年7月1日，预计的主要完成日期是2020年7月1日。

　　新药名称：UB-311

　　药物机理：Aβ疫苗

　　研究机构：United Neuroscience

　　临床阶段：2期

　　UB-311是United Neuroscience的首席候选药物，一款抗淀粉样蛋白的疫苗，目前在进行治疗阿兹海默病的2期试验。UB-311是完全合成，并采用UBITh平台技术来靶向聚合形式的β-淀粉样蛋白。UB-311已成功完成1期试验，证明其安全性和耐受性，目前正在进行2期试验。初步数据显示，在目标亚群中进行的所有三个认知测试中，改善或稳定都有效。

　　NCT03531710试验目的是评估长期安全性，耐受性和潜在疗效。试验计划招募41名受试者，预期的研究开始日期是2018年5月，预计的主要完成日期是2020年11月。

　　新药名称：ABvac40

　　药物机理：Aβ疫苗

　　研究机构：Araclon Biotech

　　临床阶段：2期

　　Aβ肽由淀粉样蛋白前体蛋白（APP）的连续切割产生，包括Aβ40和Aβ42。Aβ40是Aβ分泌形式的主要类型（90％），Aβ42更疏水并且易于聚集，被认为是最具神经毒性的种类。不过，Araclon Biotech认为Aβ40在失智症发病中也具有重要作用，因此开发了ABvac40，第一种靶向Aβ40肽的C-末端的活性疫苗。

　　NCT03461276这项2期研究的目的是在a-MCI或vm-AD的患者中，进一步确认ABVDc40在针对mm-AD患者的1期临床试验中观察到的安全性和耐受性水平。此外，该研究旨在更好地表征ABvac40引发的免疫反应，并探讨其对AD生物标志物的影响。试验计划招募120名受试者，预期的研究开始日期是2018年2月8日，预计的主要完成日期是2021年2月。

　　新药名称：LY3303560

　　药物机理：Tau蛋白抗体

　　研究机构：Eli Lilly

　　临床阶段：2期

　　2年前，礼来一款广受瞩目的阿兹海默病新药solanezumab在3期临床试验中失败，引起了业内热议。然而并没有动摇礼来研发阿兹海默病新药的决心。LY3303560是一款针对Tau蛋白的在研新药，目前处于2期研发阶段。2016年4月，礼来公司开展了第一次人体试验，共有110人接受了LY3303560，包括健康志愿者，以及轻度至中度AD患者。

　　NCT03518073是2018年4月开始的2期试验。该研究将评估两种剂量的疗效。主要终点是阿兹海默病评定量表（iADRS）的基线变化。该试验将在北美和日本的60个地点进行，计划招募285名受试者，预期的研究开始日期是2018年4月26日，预计的主要完成日期是2021年1月。

　　新药名称：Crenezumab（RO5490245）

　　药物机理：抗Aβ淀粉样蛋白

　　研究机构：Roche

　　临床阶段：3期

　　Crenezumab由AC Immune公司使用其SupraAntigen技术平台发现，并于2006年被授权给Genentech，作为阿兹海默病的潜在疗法。Crenezumab是一种与淀粉样β蛋白结合的抗体，用于预防和破坏它们在阿兹海默病患者斑块中的聚集。Crenezumab正在前期至轻度阿兹海默病患者的临床开发阶段（CREAD研究，NCT02670083）。NCT03491150是CREAD的开放性标签扩展研究研究，试验计划招募1500名受试者，预期的研究开始日期是2018年4月11日，预计的主要完成日期是2023年11月7日。

　　新药名称：AGB101

　　药物机理：N/A

　　研究机构：AgeneBio

　　临床阶段：3期

　　AGB101是一天一次的低剂量左乙拉西坦制剂，这是一种已被推广十多年的抗癫痫治疗药物，具有良好的安全性。2期临床结果显示，AGB101恢复了脑网络功能，并显著改善了老年MCI患者的记忆力丧失，可以靶向脑网络失衡，有望延缓阿兹海默病的发展和发作。MCI是正常认知和阿兹海默病认知失调之间的状态，记忆和认知能力明显比同龄人差。AgeneBio已获得美国国家卫生研究院（NIH）的国家老龄化研究所（NIA）的资助，以支持AGB101的3期HOPE4MCI临床试验。

　　NCT03486938研究的主要目的是评估AGB101对减缓认知和功能损害的功效。试验计划招募830名受试者，预期的研究开始日期是2018年7月，预计的主要完成日期是2021年7月。

　　新药名称：GRF6019

　　药物机理：N/A

　　研究机构：Alkahest

　　临床阶段：2期

　　GRF6019是临床开发用于治疗神经退行性疾病的血浆衍生产品。研究表明，循环系统中的蛋白质直接影响运动和认知功能。GRF6019不需要血型匹配，并针对治疗用途进行了优化。来自临床前研究的结果表明，在GRF6019的各种给药方案之后，运动和认知表现的改善以及组织学相关性。4月份，Alkahest启动了一项2期随机，双盲剂量反应（ALK6019-201），评估GRF6019输注在轻中度阿兹海默病患者中的安全性，耐受性和可行性。试验计划招募40名受试者，预期的研究开始日期是2018年4月16日，预计的主要完成日期是2019年11月。

　　新药名称：NA-831（Traneurocin）

　　药物机理：N/A

　　研究机构：NeuroActiva

　　临床阶段：2期

　　Traneurocin（NA-831）是一种新型神经保护剂，用于治疗阿兹海默病，多发性硬化症（MS）和其他神经系统疾病。NA-831是一种内源小分子，其在一系列疾病模型中表现出神经保护，神经发生和认知保护特性。NA-831在1期和2期临床试验中证明了安全且耐受性良好。NA-831的2b期临床试验（NCT03538522）在2018年启动，试图在轻度认知障碍患者中评估NA-83疗效和安全性，试验计划招募156名受试者，预期的研究开始日期是2018年9月15日，预计的主要完成日期是2019年3月15日。