睡眠是一个神奇的现象。它占去了生命的三分之一，对动物的正常生理有举足轻重的作用。缺乏睡眠则会引起一系列认知缺陷，甚至导致脑细胞的死亡。然而，关于睡眠，有一个核心问题却一直没有解决：动物为什么会犯困?

　　▲动物为什么会犯困?这是一个有趣的问题(图片来源：Pixabay)

　　今日，由德克萨斯大学西南医学中心(University of Texas Southwestern Medical Center)刘清华教授共同主导的一支跨国科研团队在顶尖学术期刊《自然》上发表研究，阐明了“犯困”的潜在生物学机理。这些发现有望让我们更好地理解睡眠本身。

　　▲刘清华教授是本文的三名负责人之一(图片来源：德克萨斯大学西南医学中心)

　　我们先来说说睡觉这件事。目前的主流理论认为，“睡眠-清醒”的周期对记忆力的形成与巩固有重要的作用。记忆会在清醒的时候形成，并在睡眠的时候得到巩固。与此同时，睡眠也会重塑突触的稳态。

　　正是由于睡眠的这一普遍特性，研究人员们合情合理地猜测，让我们犯困的机制应该会影响所有脑区，相应的分子变化则会随着清醒时间的增加而不断积累。同样，在睡眠时，这些分子变化又会被清空，重启下一个循环。

　　▲睡眠-清醒的分子机理就像太极图一样，讲究一个平衡(图片来源：《自然》)

　　那么，什么样的分子变化会带来这样的效果呢?科学家们首先想到了磷酸化修饰。“通过蛋白质特定位点的磷酸化，或是多个位点上累积的磷酸化修饰，我们可以开启或关闭蛋白质的功能，”该研究的第一作者Zhiqiang Wang博士说道：“磷酸化修饰模式可能揭露睡眠需求产生的过程。”

　　这支团队有充足的理由相信磷酸化在犯困过程中起到了关键。两年前，他们发现了一种突变小鼠。其体内参与磷酸化的激酶SIK3出现变异，活性大增。相应的，这些小鼠极容易犯困，每天平均要多睡5个小时!这项研究同样发表在了《自然》上。

　　▲突变小鼠(紫色)每天的清醒时间要比正常小鼠(蓝色)短近5个小时(图片来源：《自然》)

　　为了检验磷酸化对睡眠的重要性，科学家们做了一系列免疫化学和质谱实验，研究发现无论是容易犯困的突变小鼠，还是被剥夺睡眠的普通小鼠，整个大脑里的蛋白磷酸化修饰都有增加，且对睡眠的需求越强烈，整体磷酸化的水平就越高。更重要的是，这两种小鼠的磷酸化修饰模式极为类似，表明磷酸化的确可能在睡眠需求的产生上起到了关键作用。

　　之后，研究人员们的进一步分析表明，在小鼠产生睡意时，有80种蛋白质的磷酸化水平会较高。有趣的是，它们主要是突触蛋白，再次将睡眠与突触的稳态联系到了一起。

　　▲研究人员们找出了80个被过度磷酸化的蛋白(图片来源：《自然》)

　　“通过比较睡眠剥夺小鼠，以及犯困突变小鼠，我们能过滤掉由于过久清醒、过长睡眠、以及应激压力造成的效应，”该研究的通讯作者之一柳沢正史教授说道：“我们的发现表明这些蛋白的磷酸化/去磷酸化循环可能是大脑调节睡眠-清醒稳态的主要方式。”

　　总结来说，这项发表于《自然》的研究发现，过久的清醒会导致过度磷酸化，而睡眠能在大脑的蛋白质组中全面进行去磷酸化。鉴于良好的睡眠会影响大脑的认知，这项研究有望帮助我们更好地了解睡眠与大脑的功能。

　　参考资料：

　　[1] Quantitative phosphoproteomic analysis of the molecular substrates of sleep need

　　[2] Forward-genetics analysis of sleep in randomly mutagenized mice

　　[3] Reversible changes to neural proteins may explain sleep need