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科学家揭示沙利度胺的致畸原理

来源: | 2018-08-06 11:08:35 | 人气:

导读:沙利度胺事情”是现代医学史上的一场浩劫:全球范围内因此产生了1万余例畸形“海豹儿”。沙利度胺犹如恶魔一般,在上个世纪中旬将黑暗和绝望带到了人间。事隔六十余年的今天,科

沙利度胺事情”是现代医学史上的一场浩劫:全球范围内因此产生了1万余例畸形“海豹儿”。沙利度胺犹如恶魔一般,在上个世纪中旬将黑暗和绝望带到了人间。事隔六十余年的今天,科学家终于揭示了它的致畸原理,让我们能一窥这“恶魔的獠牙”。

沙利度胺分子

01

60年前的“灾难”

沙利度胺问世于上世纪五十年代,曾被用作缓解孕妇妊娠呕吐的药物,商品名为“反应停”,因其疗效极佳,上市后立刻风靡多国。

但很快,人们发现,各地出现了许多奇怪的畸形新生儿案例,这些畸形婴儿没有臂和腿,手和脚直接连在身体上,很像海豹的肢体,故被称为"海豹肢畸形儿"。进一步的研究发现,“海豹儿”的产生与孕妇们服用“反应停”有关!

虽然“反应停”很快被禁止生产销售,但是仍然在全球数十个国家造成了1万余名畸形婴儿,并伴有很多流产、难产和死胎的报道,给许多幸福美满的家庭带来了可怕的灾难。

值得一提的是,当时美国FDA注意到了“反应停”的潜在风险,没有批准其在美国上市,从而使美国得以在这场浩劫中幸免。这也造就了FDA的赫赫威名,直到现在,FDA仍然广受民众信赖。

02

揭开谜团

“反应停事件”已经过去60多年,但该药对胎儿致畸作用的具体机制仍然不清楚。最近,Dana-Farber癌症研究所的科学家们通过不懈努力,终于解开了这个困扰了两代人的谜团。

《elife》于2018年8月1日在线发表了这项成果,Dana-Farber癌症研究所Eric Fischer博士主导的科研团队在多年的研究基础之上,发现沙利度胺会促进转录因子的降解,其中包括一种叫做SALL4的转录因子。

SALL4的降解会干扰胎儿的肢体以及其他方面的发育,其结果与沙利度胺导致的胎儿畸形和器官缺陷的状况一致。

医学文献报道也支持这些发现:携带SALL4基因突变的个体通常出生时缺失拇指,四肢发育不全,眼睛和耳朵缺陷以及患有先天性心脏病。

Eric Fischer博士

“沙利度胺导致的先天缺陷与具有突变SALL4基因的人的先天缺陷有着惊人的相似。”该论文的通讯作者,Dana-Farber癌症研究中心的Eric Fischer博士说,“我们认为沙利度胺导致的SALL4降解是20世纪50年代产生的那场悲剧的根本原因。”

20世纪80年代,在沙利度胺被发现是一种强大的抗血管生成药物,能够抑制肿瘤中血管的生长时,它获得了第二次生命。因此,它已广泛用作抗癌药物,主要适用于治疗多发性骨髓瘤。而这项研究结果可能会是这种臭名昭著的药物一个重要的转折点,当它的致畸形的原理被揭示之后,我们更容易准确地规避它带来的危害,并使它造福人类。

Fischer博士评论说,了解沙利度胺产生先天缺陷的机制至关重要,因为药物开发人员会设计、测试和使用与沙利度胺有着相同的结构“支架”的新药。他认为:“随着新衍生物的测试,我们将能够探索它们是否有与沙利度胺相同的潜在破坏性。这些新药的治疗效果基于它们降解特定蛋白质的能力,而我们的发现将有助于药物开发者区分它们是否可能会降解有益的蛋白质。”

参考资料:

1)After 60 years, scientists uncover how thalidomide produced birth defects

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