近日，ACGT宣布Fred Hutchinson癌症研究中心免疫生物工程师Matthias Stephan博士获得了2018年的癌症细胞和基因治疗研究员奖，以支持其开发的针对实体瘤的癌症疫苗的联合治疗策略。

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Matthias Stephan博士(图片来源 fredhutch)

而早在2017年4月，Stephan博士就已经利用纳米颗粒在CAR-T治疗历史上第一次实现了体内构建CAR-T细胞。

补充

同时获奖的还有匹兹堡大学的Joseph Glorioso博士和宾夕法尼亚大学的Gary Cohen博士，他们正在共同研究一种黑素瘤疫苗。以及来自Dana-Farber癌症研究所的David Reardon博士，他正在研发一种治疗致命脑癌的CAR-T细胞疗法。

今天，小编重点要说的是Stephan博士最新成果，也是建立在体内编程CAR-T细胞的研究基础上：

纳米颗粒体内编程特异性TCR

治疗过程(图片来源fredhutch)

单次注射提供癌症疫苗和响应它所需的特异性T细胞：免疫刺激和T细胞编程将在注射附近的淋巴结中发生。癌症疫苗(黄色)将携带肿瘤蛋白或抗原(Ag)到抗原呈递细胞(APC)，其可以刺激T细胞对肿瘤作出反应。纳米颗粒(NPs，绿色)将编程T细胞以识别来自疫苗的肿瘤抗原并与APC一起工作，为攻击肿瘤做好准备。

他提出的方法是将携带癌症疫苗特异性T细胞受体基因的纳米颗粒与一种疫苗结合起来，其中这种疫苗旨在激发患者对肿瘤的免疫反应，目的是通过保证患者具有癌症特异性的T细胞，从而提高治疗性癌症疫苗的有效性。

改善癌症疫苗的有效性

正如我们所知，治疗性癌症疫苗是一种被设计为促进机体自身攻击已经在体内进展的肿瘤的疫苗，而且已有相关研究表明，这种疗法具有很大的癌症治疗潜力。理论上，人体可以被刺激以招募自己的癌症特异性免疫细胞(T细胞)，然后对癌细胞进行追捕。

全球首个治疗性癌症疫苗(图片来源 cancertherapyadvisor)

但在实践中，只有一种治疗性癌症疫苗sipuleucel-T(Provenge,治疗前列腺癌)获得了美国FDA的批准。

Stephan评论道：“主要的障碍是无论癌症疫苗设计得多么好，患者的体内必须已经存在肿瘤特异性T细胞，否则疫苗根本无法发挥作用。

但通常，由于运气不好或与年龄相关的免疫功能下降，这些细胞可能不是个体免疫谱的一部分。或者，确实存在的癌症特异性免疫细胞通常是低亲和力细胞，其不会产生缩小肿瘤所需的强有力反应。”

Fan Zhang博士(图片来源 Stephan lab)

基于此，Stephan博士提出了一种解决方案：通过疫苗本身递送关键的特异性T细胞。该策略建立在之前的研究基础上，Stephan表示他可以使用纳米粒子在白血病的临床前模型中直接对小鼠体内的T细胞进行遗传编程，使其能够特异性靶向癌细胞。

现在，为了探索更有效的治疗方法，Stephan和博士后研究员Fan Zhang将这些纳米颗粒与单一肌内注射的癌症疫苗联合了起来。

最初，他们选择的肿瘤特异性蛋白是间皮素，这是一种在胰腺和卵巢肿瘤中高度表达但在健康组织中可忽略不计的蛋白质。

利用这种方法，研究人员将提供一种新的T细胞受体(TCR, 即T细胞用于识别靶细胞的分子)，Zhang和Stephan将编码抗间皮素的TCR基因封装到纳米颗粒中。其中这种TCR是由Fred Hutch的同事所开发，目前已经进入了胰腺癌患者的临床试验。

Stephan解释到，理论上来说，如果这种方法有效，那么应该会适用于所有人。由于所有的患者都拥有抗癌T细胞，因此不会出现治疗失败的情况。我们完全控制了特异性T细胞，无论患者免疫状态如何，他们都可以接受治疗；不管是免疫功能是否低下、有无接受化疗、年轻还是老年，只要患者的体内还存在一些T细胞。

此外，提出的方法也很灵活。

Zhang和Stephan计划使用不同的策略靶向两种类型的T细胞：可以直接杀死癌症的T细胞以及可以集结抗癌免疫反应的辅助T细胞。其中，杀伤性T细胞可以被永久编程以携带癌症特异性TCR基因，这将使它们能够在其余生中寻找和破坏肿瘤细胞。相比之下，辅助性T细胞可以通过癌症识别进行临时编程，以帮助快速启动对肿瘤的更广泛的免疫应答。

虽然这项初步研究主要集中在癌症治疗上，但该策略还可能有助于提高针对传染病的疫苗的疗效，提供疫苗的免疫特异性可以帮助建立对某些患者群体的保护，或者对免疫刺激较低的疫苗。

但就目前而言，Stephan和Zhang正致力于癌症研究，他们将在胰腺导管腺癌和卵巢癌的临床前模型中对这一策略进行测试。

参考出处：

http://www.fredhutch.org/en/news/center-news/2018/07/improving-cancer-vaccines-nanoparticles.html

https://acgtfoundation.org/news/acgt-announces-2018-innovator-grant-recipients/