本周的《科学》子刊《Science Translational Medicine》上，刊登了一项引人关注的研究。一支跨国团队发现，肥胖不止是代谢异常，它背后可能还涉及到了神经通路异常……

▲本研究登上了同期的《Science Translational Medicine》封面（图片来源：《Science Translational Medicine》）

这项研究的起点在于一种叫做“瘦素”的分子。在动物摄入脂肪后，体内就会分泌瘦素，并告诉大脑，自己已经饱了。这原本是一种极其高效的饮食调控机制，却在部分肥胖患者体内出现了反常——这些患者血液中的瘦素水平极高，但就是控制不住想吃的冲动。这又是为什么呢？

为了回答这个问题，研究人员先让小鼠吃上几周高脂饮食，产生肥胖症状，再研究它们的大脑中是否出现了什么不一样的地方。研究发现，一种叫做MMP-2蛋白酶在下丘脑里得到了激活。后续的发现令人惊讶：MMP-2竟然会在大脑里破坏瘦素的受体，让它们无法起效！

也就是说，尽管瘦素想告诉大脑自己已经吃饱了，但负责通风报信的受体却被MMP-2破坏，无法传递信息。这样一来，小鼠自然无法控制住自己的食欲……

▲本研究的图示（图片来源：University of California San Diego）

通过其他实验，科学家们证实了这一模型。首先，他们给瘦素受体加上了标记，并发现MMP-2的确会破坏它们的功能。其次，生化实验也证实MMP-2的确会把瘦素受体给“切碎”；而当小鼠体内的MMP-2通过基因编辑手段得到移除之后，小鼠的瘦素受体就能保持完整。即便是高脂饮食下，它们也能控制住自己的体重。

“我们打开了代谢类疾病研究的新领域，”本研究的共同第一作者Rafi Mazor博士说道：“我们需要问，在瘦素及其受体的通路之外，还有哪些类似的‘破坏性’调控？它们的后果是什么？”

▲缺乏MMP-2的小鼠，在高脂饮食下，体重有明显减轻（图片来源：《Science Translational Medicine》）

研究人员们也发现，如果抑制MMP-2，瘦素就还能与其受体相结合，产生其应有的效果。这也给未来的减肥药开发指明了一条方向。下一步，研究人员们期待在人类的脑细胞里确认存在同样的机制。如果能够在人体内证实MMP-2抑制剂的安全性与有效性，也许我们就能逆转对瘦素的抵抗，控制肥胖患者的食欲。

本文题图来自Pixabay。

参考资料：

[1] R Mazor et al., (2018) Cleavage of the leptin receptor by matrix metalloproteinase–2 promotes leptin resistance and obesity in mice, Science Translational Medicine, DOI: 10.1126/scitranslmed.aah6324

[2] Found: A destructive mechanism that blocks the brain from knowing when to stop eating, Retrieved August 24, 2018, from https://www.eurekalert.org/pub_releases/2018-08/uoc--fad081518.php