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科研团队利用CRISPR技术,对乳腺癌重要风险基因BRCA1进行了编辑

来源: | 2018-09-14 10:26:21 | 人气:

导读:9月13日,顶尖学术期刊《自然》上发表了一篇重磅论文。一支来自华盛顿大学的科研团队利用CRISPR技术,对乳腺癌重要风险基因BRCA1进行了“饱和式”的基因编辑,详细解析了近4000个

9月13日,顶尖学术期刊《自然》上发表了一篇重磅论文。一支来自华盛顿大学的科研团队利用CRISPR技术,对乳腺癌重要风险基因BRCA1进行了“饱和式”的基因编辑,详细解析了近4000个不同的单核苷酸变异会对这条基因产生怎样的影响。研究人员称,这个发现有望立刻在临床上得到应用。

《自然》的多篇新闻报道了这一重磅研究(图片来源:《自然》)

相信很多学术经纬的读者朋友们都知道BRCA1基因的名字。它编码的蛋白参与了DNA的修复过程,有重要的抑癌功能。如果BRCA1基因出现了突变,就有可能影响到它的功能,从而增加癌症风险。

每年,美国都有数百万女性接受BRCA1基因测序,了解自己的基因是否发生了突变。但困扰着许多医生的,正是“有可能”这三个字。尽管BRCA1是人类研究最为深入的基因之一,但我们对它的功能,实际上还有很多不了解的地方。我们知道其中的一些突变会显著提高癌症风险,另一些突变则无伤大雅,不会对健康造成隐患。但对于大多数BRCA1基因里出现的突变来说,我们却说不出它究竟会造成怎样的影响。

许多女性是因为有乳腺癌或卵巢癌的家族史,才决定接受BRCA1基因测序。“我可能对一名女性进行了测序分析,发现她的BRCA1基因带有一个突变,但我不知道这个突变是否会增加乳腺癌风险,还是完全没有危害。”本研究的通讯作者之一Jay Shendure教授说道。也就是说,这些女性朋友辛辛苦苦做了测序,得到的信息却没有实际应用价值,丝毫不能缓解她们的焦虑。

本研究的图示(图片来源:《自然》)

这一难题在本研究中得到了很好的解决。科学家们设计了一个巧妙的实验——他们找到了 一种特殊的细胞系HAP1。在这种细胞系里,一旦BRCA1蛋白失去其应有的功能,细胞就会死亡。然后,他们应用了先进的基因编辑工具CRISPR-Cas9,对BRCA1基因的13个关键外显子区域,进行了逐个核苷酸的突变工作。可以想象,这是一个工作量巨大的项目。

为了加速研究的流程,研究人员们设计了一套新颖的系统。他们每次在2000万个细胞内,对一整段外显子进行基因编辑。随后,研究人员们先让这些细胞生长11天,再做后续的分析。如果由于某个特定突变导致BRCA1失去其功能,相应的细胞就会死亡,后续分析中也就更难找到这种特定突变的存在。

研究人员对BRCA1基因的13个外显子区域做了饱和式的基因编辑(图片来源:《自然》)

利用这个方法,研究人员们在半年里筛选了将近4000个位点,发现了400多种会让BRCA1失去功能的突变,以及300多种会影响BRCA1表达的突变。这涵盖了BRCA1基因的主要功能区域。目前,研究人员们已共享了这些信息。未来的数年里,他们还计划将这项工作拓展到整条BRCA1基因上。

“我们希望这些数据能不断增长。当在女性中观察到这些突变时,我们的数据能指导人们对测序结果的解读。”本研究的另一名通讯作者Lea Starita教授说道。

过去,我们也能对特定基因进行多个位点的筛选。但能在短期内对如此多的位点进行“饱和式”的筛选,挨个评估单个碱基对基因功能的影响,尚属罕见。这正是CRISPR-Cas9基因编辑工具与相应的分析技术结合之后,所迸发出的巨大潜力。

我们期待这项研究能尽快推广到其他与疾病有关的基因上。在这个精准医学的时代,来自基因组的信息,能让我们更好地理解疾病,并更快找到潜在的诊断与治疗方案。也许有朝一日,我们在癌症发病前数年,就能知道自己的命运。这对于预防和治疗而言,有着极大的应用价值。

本文题图:Pixabay

参考资料:

[1] Findlay et al., (2018), Accurate classification of BRCA1 variants with saturation genome editing, Nature, DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-018-0461-z

[2] 1,000s of breast cancer gene variants engineered, analyzed, Retrieved September 12, 2018, from https://newsroom.uw.edu/news/thousands-breast-cancer-gene-variants-engineered-and-analyzed

[3] Huge genetic-screening effort helps pinpoint roots of breast cancer, Retrieved September 12, 2018, from https://www.nature.com/articles/d41586-018-06665-x

[4] Gene editing reveals the effect of thousands of variants in a key cancer gene, Retrieved September 12, 2018, from https://www.nature.com/articles/d41586-018-06022-y

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