盐酸厄洛替尼是全球首个作用于表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶的小分子抑制剂，也是首个用于肺癌靶向治疗的小分子药物。该药因为适应证人群庞大、国外市场表现良好及时专利失效日期相对较早，而一度是国内仿制药企业“追捧”的明星药之一。

盐酸厄洛替尼（下文简称“厄洛替尼”）是全球首个作用于表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶的小分子抑制剂，也是首个用于肺癌靶向治疗的小分子药物。该药因为适应证人群庞大、国外市场表现良好及时专利失效日期相对较早，而一度是国内仿制药企业“追捧”的明星药之一。近日，知名医学杂志《柳叶刀》（Lancet）的子刊刊登了我国国家癌症临床研究中心的研究人员进行的一项厄洛替尼Ⅱ期临床试验结果，从而再次引起了笔者对厄洛替尼的关注。本文即以文献检索为基础，并结合中国医药工业信息中心PDB药物综合数据库对厄洛替尼的最新动态进行了整理总结。

1、厄洛替尼最新临床研究动态

1，Maurel J et al. Outcomes after neoadjuvant treatment with gemcitabine and erlotinib followed by gemcitabine-erlotinib and radiotherapy for resectable pancreatic cancer (GEMCAD 10-03 trial). Cancer Chemother Pharmacol. 2018 Sep 17. doi: 10.1007/s00280-018-3682-9. [Epub ahead of print]

• 试验目的：初步评价吉西他滨与厄洛替尼新辅助治疗对肿瘤可切除的胰腺导管腺癌患者的有效性与安全性。

• 主办方：巴塞罗那大学

• 试验分期：Ⅱ期

• 受试者基本特征：肿瘤可切除的胰腺导管腺癌患者

• 入组受试者人数：25人

• 干预方法：新辅助治疗。具体的，受试者接受三个周期的吉西他滨（1000 mg/m2/week）联合厄洛替尼（100mg/d）治疗，重新分级后，病情未进展的受试者则再用吉西他滨（300 mg/m2/week）、厄洛替尼（100mg/d）与化疗（45 Gy）治疗5周。采用肿瘤退化程度（TRG）与切除边缘状态对有效性进行评价，另根据单臂Simon设计，若完全切除率（R0）<40%则认为其无效，而若R0>70%，则认为有效。

• 主要结果：新辅助治疗的不良反应主要的轻度的消化道病症。肿瘤切除率为76%，在肿瘤切除的受试者中，R0切除率为63.1%。总生存期与无疾病生存期的中位值分别是23.8（95% CI:11.4~36.2）与12.8（95% CI:8.6~17.1）个月。R0切除的受试者的总生存期中位值优于R1切除或未切除的受试者（65.5 vs 15.5月，P=0.01）。肿瘤切除的受试者中N0率为63.1%，而且其总生存期的中位值也显著优于未切除的受试者（65.5 vs 15.2月，P=0.009）。

2，Gettinger S. Nivolumab Plus Erlotinib in Patients With EGFR-Mutant Advanced NSCLC. J Thorac Oncol. 2018 Sep;13(9):1363-1372. Doi: 10.1016/j.jtho.2018.05.015. Epub 2018 May 23.

• 试验目的：初步评价那武单抗联合厄洛替尼对EGFR-突变性晚期NSCLC患者的安全性。

• 主办方：耶鲁大学癌症研究中心。

• 试验分期：Ⅰ期

• 受试者基本特征：先前未接受过EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗或虽然接受过TKI治疗但未接受过化疗的晚期EGFR突变性NSCLC患者。

• 入组受试者人数：21（包括20名先前接受过TKI治疗的患者与1名未接受过TKI治疗的患者）

• 干预方法：受试者用那武单抗3mg/kg治疗，每2周1次，同时给予厄洛替尼150mg/d治疗直至病情出现进展或出现不可接受的毒性反应。主要的结局指标是安全性与耐受性。

• 主要结果：5名受试者出现治疗相关的毒性反应，包括2例肝酶水平上升，2例腹泻与1例体重减轻，所有受试者均未出现4级或高于4级的毒性反应。接受过TKI治疗的人群中，客观缓解率为15%（3/20，包括1例完全缓解），24周无进展生存率为48%。病情的缓解效果可持续13.8、17.6个38.2个月。1/4受试者出现非常规性免疫相关性缓解，而且其效果可持续12.5个月。

• 主要结论：那武单抗联合厄洛替尼在先前接受过TKI治疗的EGFR突变性NSCLC患者中具有良好的耐受性特征，而且其缓解效果持久。

3，Garon EB. Randomized phase II study of fulvestrant and erlotinib compared with erlotinib alone in patients with advanced or metastatic non-small cell lung cancer. Lung Cancer. 2018 Sep;123:91-98. doi: 10.1016/j.lungcan.2018.06.013. Epub 2018 Jun 22.

• 试验目的：评价氟维司群联合厄洛替尼对晚期NSCLC患者的抗肿瘤作用

• 主办方：美国戴卫.格芬医学学院

• 试验分期：Ⅱ期

• 受试者基本特征：先前接受过化疗（主动拒绝者除外）但未接受过EGFR疗法的晚期或转移性NSCLC患者。

• 入组受试者人数：106人。

• 干预方法：受试者按2:1的比例随机分入联合用药组与厄洛替尼单独用药组，其中联合用药组在每天给予厄洛替尼150mg的同时于第1、15、29天以及此后每28天一次给予氟维司群500mg im治疗。主要的结局指标是客观缓解率（ORR），次要结局指标包括无进展生存期（PFS）与总生存期（OS）。

• 主要结果：联合用药组与单独用药组的ORR分别为16.4%（11/67）与12.1%（4/33），两组相比无统计学显著性差异（P=0.77）。两组的PFS中位值分别为3.5月与1.9月（HR = 0.86, 95% CI：0.52-1.43, p = 0.29），而两组的OS中位值分别为9.5个月与5.8个月（HR = 0.92, 95% CI ：0.57-1.48，p = 0.74），联合用药组在数字上优于单独用药组。按计划进行的一项亚组分析结果显示，EGFR野生型受试者中，联合用药组与单独用药组的PFS中位值分别为3.5个月与1.7个月（HR = 0.35, 95% CI：0.14-0.86，p = 0.02），而两组的OS中位值分别为6.2个月与5.2个月（HR = 0.72, 95% CI：0.35-1.48， p = 0.37）。另外值得注意的是，EGFR野生型受试者呈激素受体阳性的概率显著高于EGFR突变的受试者（50% vs 9.1%，P=0.03）。联合用药与单独用药均具有良好的耐受性特征，主要的不良反应为1~2级的皮肤与消化道不良反应。

• 主要结论：氟维司群联合厄洛替尼治疗具有良好的耐受性特征，而且对EGFR野生型受试者的有效性优于厄洛替尼单独用药。

4，Xiong L. Erlotinib as Neoadjuvant Therapy in Stage IIIA (N2) EGFR Mutation-Positive Non-Small Cell Lung Cancer: A Prospective, Single-Arm, Phase II Study. Oncologist. 2018 Aug 29. pii: theoncologist.2018-0120. doi: 10.1634/theoncologist.2018-0120. [Epub ahead of print]

• 试验目的：评价厄洛替尼新辅助治疗是否能改善ⅢA~N2级EGFR突变阳性的NSCLC患者的可手术性与生存效果。

• 主办方：上海交通大学附属胸科医院。

• 试验分期：Ⅱ期

• 受试者基本特征：肿瘤可切除的ⅢA~N2级EGFR-突变阳性NSCLC患者。

• 入组受试者人数：19人（纳入最终分析）

• 干预方法：新辅助期内用厄洛替尼150mg/d连续治疗56天，主要的结局指标是完全切除率。

• 主要结果：厄洛替尼治疗后，14名受试者接受了手术切除肿瘤，其完全切除率为68.4%（13/19），而病理分级降低率为21.1%（17/19）。ORR为42.1%，另有89.5%（17/19）的患者病情得以控制，接受手术的患者的无疾病生存期中位值为10.3个月。所有接受新辅助治疗的19名受试者的PFS与OS中位值分别为11.2个月与51.6个月。不良反应发生率为36.8%（7/19），以皮疹（26.3%）最为常见。3/4级不良反应的发生率为15.8%。

• 主要结论：厄洛替尼新辅助治疗在这一人群中具有良好的耐受性特征，并可提高其肿瘤的完全切除率。

5，Yue D. Erlotinib versus vinorelbine plus cisplatin as adjuvant therapy in Chinese patients with stage IIIA EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (EVAN): a randomised, open-label, phase 2 trial. Lancet Respir Med. 2018 Aug 24. pii: S2213-2600(18)30277-7. doi: 10.1016/S2213-2600(18)30277-7. [Epub ahead of print]

• 试验目的：比较厄洛替尼辅助治疗与化疗改善EGFR突变阳性ⅢA级NSCLC患者2年无疾病生存率的效果。

• 主办方：中国国家癌症临床研究中心，由罗氏公司资助。

• 试验分期：Ⅱ期

• 受试者基本特征：组织学或病理学确诊的ⅢA级EGFR突变阳性NSCLC完全切除且先前未接受过抗癌治疗的患者。

• 入组受试者人数:102人。

• 干预方法：受试者按1:1的比例随机分入厄洛替尼（150mg/d）与化疗组。化疗组给予4周期的长春瑞滨联合顺铂化疗，均21天1周期，其中长春瑞滨在每周期的第1、8天以25mg/m2的剂量静脉注射，而顺铂则在每周期的第1天以75mg/m2的剂量静脉注射。主要结局指标是2年无疾病生存率。

• 主要结果：随访时间中位值为33.0个月。厄洛替尼组与化疗组的2年无疾病生存率分别为81.4%（95% CI 69.6-93.1）与44.6% (95%CI：26.9-62.4)，相对风险为1.823（95% CI 1.194-2.784; p=0.0054）。两组相比2年无疾病生存率的差值为36.7（95% CI 15.5-58.0; p=0.0007）。厄洛替尼组与化疗组内任意级别不良反应的发生率分别为28%（529/50）与65%（28/43），其中级别≥3组的不良反应发生率分别为12%（6/50）与26%（11/43）。厄洛替尼组最常见的不良反应是皮疹（4%），化疗组最常见的不良反应是中性粒细胞计数减少（16%）与骨髓抑制（9%）。无受试者因治疗而死亡。

• 主要结论：包括厄洛替尼在内的酪氨酸激酶抑制剂类药物可能会在EGFR-突变阳性的ⅢA组NSCLC患者的辅助治疗中发挥着重要的作用。

2、中国BE临床试验备案信息

由于厄洛替尼在中国的化合物专利CN96102992.7已于2016年3月届满，而其盐酸盐晶型专利CN00817848.8也将于2020年11月到期，因此国内多家企业早已布局厄洛替尼仿制药的开发。目前已经公示的BE临床试验信息如表1所示。

3、厄洛替尼市场动态

丨全球市场

根据中国医药工业信息中心PDB药物综合数据库信息，厄洛替尼的历年销售额数据如下图所示。

图1 全球厄洛替尼销售额变化情况

从图1可以看出，自2014年起，厄洛替尼的全球销售额即开始持续下滑。根据罗氏公司的2014年年报，当年厄洛替尼全球销售额的下滑主要是由于欧洲与其他市场的下滑所致，而美国市场仍然保持着一定的增长势头。

值得注意的是，FDA虽然曾经批准过Mylan与Teva的仿制厄洛替尼，但目前这两家公司的产品市场状态均为撤市。而在加拿大，已有多个仿制药上市。

丨国内市场

根据中国医药工业信息中心PDB药物综合数据库，厄洛替尼以及另两种用于肺癌靶向治疗的吉非替尼与埃克替尼在全国样本医院内用药金额的变化情况如图2所示。

图2 样本医院内肺癌靶向药物用药金额

虽然目前厄洛替尼尚未实现国产化，但其在样本医院内的用药金额却也是逐年下滑，已被同时期上市的吉非替尼与国内企业自主研发的埃克替尼所赶超。究其原因，可能是由于越来越多的研究表明，吉非替尼对亚洲肺癌患者的效果优于厄洛替尼。比如，我国南昌大学研究人员发表的一项纳入31项临床试验的荟萃分析结果显示，厄洛替尼与吉非替尼治疗晚期NSCLC的有效性彼此相似，但厄洛替尼的不良反应发生率却显著高于吉非替尼。

4、总结

厄洛替尼曾经一度是罗氏公司旗下的明星抗癌药，也是全球范围内销售额仅次于伊马替尼的小分子靶向药物。近年来，随着各国专利陆续届满，厄洛替尼的市场逐年萎缩，罗氏公司也逐渐失去了进一步开发这一药物的动力。最近公布的临床试验均是由科研机构所主持。但随着联合用药临床试验相继取得成功，以及联合用药在肿瘤治疗中的地位越来越受重视，这可能会有助于延缓厄洛替尼。