15日，Idera Pharmaceuticals公司公布了该公司的在研疗法tilsotolimod与Yervoy（ipilimumab）联用治疗转移性黑色素瘤患者的1/2期临床结果。在这些对PD-1抑制剂产生抗性的黑色素瘤患者中，这一创新组合疗法达到32.4%的总缓解率，76.5%的患者的疾病得到控制。Tilsotolimod是该公司开发的肿瘤内递送TLR9激动剂，而ipilimumab是靶向CTLA-4的免疫检查点抑制剂。

黑色素瘤虽然是一种罕见皮肤癌，但是它是75%皮肤癌患者死亡的原因。根据WHO估计，每年大约有132,000例新黑色素瘤患者获得确诊。

Tilsotolimod是Idera公司开发的TLR9激动剂。TLR受体是先天免疫系统中重要的一部分，激活这些受体能够在肿瘤微环境中改善树突状细胞和巨噬细胞的抗原呈现，并且促进CD8+ T细胞的增殖。目前的免疫检查点抑制剂只在部分患者中生效，其中的一个原因可能是很多患者本身的免疫反应不强，导致无法从检查点抑制剂疗法中获益。在肿瘤中注射tilsotolimod能够有选择性地激活肿瘤特异性T细胞，同时限制对健康细胞的毒性。

▲Tilsotolimod作用机制（图片来源：Idera公司官网）

在名为ILLUMINATE-204的多中心、双臂1/2期临床试验中，tilsotolimod与ipilimumab或pembrolizumab联用，治疗对抗PD-1疗法产生抗性的转移性黑色素瘤患者。在这次汇报的数据中，37名患者接受了tilsotolimod与ipilimumab构成的组合疗法。在能够评估疗效的34名患者中，11名患者发生缓解，其中两名患者获得完全缓解。34名患者中总计26名患者的病情得到控制（包括完全缓解、部分缓解和病情稳定）。

对病灶的分析发现接受注射的病灶和未接受注射的病灶处的肿瘤都有所缩小，这意味着这一疗法可以产生远端效应，就是对未接受注射的肿瘤也产生疗效。

“对于不能从一线免疫疗法获益的难治性转移性黑色素瘤患者来说，这一组合疗法的结果是我们看到过的最具希望的结果之一，” 范德比尔特大学医学中心的医学教授Douglas B. Johnson博士说：“除了缓解率以外，76%的患者病情得到控制对于这一难治患者群来说是一个很棒的数字。”

“这些数据坚定了我们的信念，即tilsotolimod能够克服具有免疫抑制效果的肿瘤微环境，与ipilimumab结合，能够为无法从抗PD-1疗法中获益的患者群提供治疗选择，”Idera首席医学官Joanna Horobin博士说：“这些数据和转化研究数据，让我们增强了我们对tilsotolimod在3期临床试验中表现的信心。同时支持我们将tilsotolimod用于治疗黑色素瘤之外的癌症种类。”