瑞士制药巨头罗氏（Roche）控股的日本药企中外制药（Chugai）近日宣布，已向日本卫生劳动福利部（MHLW）提交了ROS1/TRK抑制剂entrectinib治疗NTRK融合阳性实体瘤的新药申请（NDA）。

entrectinib是一种新型、口服、选择性、具有CNS活性的酪氨酸激酶抑制剂（TKI），靶向治疗携带NTRK1/2/3（编码TRKA/TRKB/TRKC）或ROS1基因融合的局部晚期或转移性实体瘤。entrectinib能够穿过血脑屏障，阻断TRKA/B/C和ROS1蛋白的激酶活性，从而导致携带ROS1或NTRK基因融合的癌细胞死亡。entrectinib针对原发性和转移性CNS疾病均具有疗效，并且没有不良的脱靶活性。目前，罗氏正在调查entrectinib治疗多种实体瘤的潜力，包括NSCLC、胰腺癌、肉瘤、甲状腺癌、涎腺癌、胃肠道间质瘤和未知原发癌（CUP）。

监管方面，美国FDA和欧盟EMA分别于去年5月和10月授予了entrectinib突破性药物资格（BTD）和优先药物资格（PRIME）。在日本，entrectinib于今年3月获得了SAKIGAKE资格（创新药物）。

值得一提的是，今年12月初，拜耳与Loxo Oncology公司靶向抗癌药Vitrakvi（larotrectinib）获得美国FDA批准，用于携带NTRK基因融合的晚期实体瘤儿童和成人患者。此次批准，使Vitrakvi成为有史以来第一个口服TRK抑制剂，同时也是第一个与肿瘤类型无关（tumor-agnostic）的“广谱”抗癌药，将开启“tumor agnostic”治疗新纪元。之前，FDA已授予Vitrakvi孤儿药资格、罕见儿科疾病资格、突破性药物资格、优先审查资格。在治疗TRK融合癌症患者的临床研究中，Vitrakvi治疗的总缓解率为75%（95%CI:61%-85%），其中完全缓解率为22%。

entrectinib分子结构式（图片来源：Wikipedia）

entrectinib NDA基于一项开放标签、多中心、全球性II期临床研究（STARTRK-2）和3项海外I期临床研究（STARTRK-NG、STARTRK-1、ALKA-372-001）的整合分析数据。entrectinib疗效在54例初治NTRK融合阳性实体瘤患者中进行了评估，安全性评估在4项研究中入组的355例患者中开展。数据证实了entrectinib在横跨多种肿瘤类型的NTRK融合阳性实体瘤中的疗效和安全性。

今年10月，罗氏在德国慕尼黑举行的2018年欧洲肿瘤医学协会会议（ESMO2018）上公布了entrectinib的整合分析数据。此次分析的数据来自关键性“篮子”II期临床研究STARTRK-2、I期研究STARTRK-1、I期研究ALKA-372-001。分析结果显示，entrectinib治疗神经营养原肌球蛋白受体激酶（NTRK）融合阳性实体瘤患者的客观缓解率（ORR，肿瘤缩小）为57.4%。值得一提的是，在横跨10种不同实体瘤类型的患者中（中位缓解持续时间[DOR]=10.4个月）均观察到了entrectinib治疗的客观缓解，包括存在或不存在基线中枢神经系统（CNS）转移的患者。重要的是，在肿瘤已扩散至大脑的患者中，entrectinib使超过一半的患者大脑肿瘤体积缩小（颅内缓解率[IC ORR]=54.5%）。此次分析中，entrectinib的安全性与以往的分析一致，没有发现新的安全信号。

entrectinib由Ignyta研制，罗氏在2017年底耗资17亿收购将其收购。该公司是一家专注于肿瘤精准医疗的美国生物技术公司，此次收购，除了核心产品entrectinib之外，罗氏还收获了该公司多个精准医疗候选产品，包括：RET抑制剂RXDX-105、Hh/SMO抑制剂taladegib和TYRO3、AXL、MER、c-MET抑制剂RXDX-106。

今年4月和6月，罗氏再次出击，分别以19亿美元和24亿美元收购医疗大数据公司Flatiron Health和癌症诊疗公司Foundation Medicine，前者被认为是罗氏个性化医疗战略所迈出的重要一步，而后者将进一步扩大罗氏在癌症精准医学领域的布局。