孕妇在怀孕期间吸烟是一种会导致出生缺陷的已知风险。它与后代长期不良的神经行为、心血管、呼吸、内分泌和代谢结果密切相关。尼古丁是香烟的主要化学成分，它是增加患病风险的主要原因。不幸的是，含有尼古丁的新烟草产品的引进和传播，例如电子香烟，正在逆转最近在减少烟草使用方面取得的进展。

由Stanford心血管研究所所长Joseph C. Wu博士和Simon H. Stertzer领导的最新一项研究表明，他们开发的一种人类胚胎干细胞（hESC）模型，可以为尼古丁对发育中胎儿体内个体器官和细胞的影响提供新的见解，也可用于优化药物和环境毒性筛查。

研究结果以题为“Single-Cell Sequencing of Human Embryonic Stem Cell Differentiation Delineates Adverse Effects of Nicotine on Embryonic Development（单细胞测序的人类胚胎干细胞分化划定不良尼古丁对胚胎发育的影响）”发表在《Stem Cell Reports》杂志上。

“在烟草、电子烟和尼古丁口香糖等产品中发现的尼古丁，可能会对怀孕期间发育中的胚胎的不同器官产生广泛、有害的影响，”Wu评论道，“这些结果尤其重要，因为它们为教育公众尤其是年轻女性，在怀孕或考虑生育时远离吸烟提供了科学依据。”

大量的研究阐明了，尼古丁对动物（主要是啮齿动物）的不良影响。动物研究表明，孕期接触尼古丁，对胎儿发育有不利影响，包括引起细胞损伤、炎症增加、氧化应激和细胞复制受损。但是由于物种间的差异，这项研究是否可以应用于人类仍然存在疑问。虽然其他研究通过大量RNA测序分析，利用人体细胞检测尼古丁的毒性，但这些传统研究不允许研究人员在单细胞水平上研究其影响。因此，尼古丁对人类胚胎发育的影响和潜在的分子机制仍然知之甚少。

为了解决这些局限性，Wu的团队和他们的合作者使用单细胞RNA测序(scRNA-seq)来分析21天的尼古丁暴露对人类胚胎干细胞来源的胚胎体(EBs)产生的12500个细胞的转录组的影响。这些是实验室培育的3D聚合体，由不同类型的多能细胞分化成各种类型的细胞，最终形成包括心脏、大脑、肝脏、血管和肌肉在内的器官。

分析的EB细胞类型包括6个主要祖细胞：神经细胞、肝脏细胞、基质细胞、内皮细胞、上皮细胞和肌肉细胞。结果表明，尼古丁的暴露降低了细胞存活率，增加了活性氧(ROS)，并降低了胚胎体的大小，导致异常的形成和分化。尼古丁暴露还会改变从hESCs分化出来的各种祖细胞的细胞周期，并导致细胞间通讯失调——这是一种尚未得到充分研究的不良影响。

“这很重要，因为我们知道，吸烟和尼古丁已被证明会增加内分泌、生殖、呼吸、心血管和神经系统的病理风险，这些系统依赖于多种细胞类型之间复杂而动态的相互作用来实现体内平衡和功能。”Wu补充说。

研究人员还发现，尼古丁暴露会导致与金属毒性和线粒体功能、大脑畸形和智力缺陷、肌肉发育和疾病、肺部疾病以及影响心肌细胞收缩能力的Ca2+相关心律失常相关的基因表达改变。

“我们研究的一个重要意义是，现在已经验证了一种评估药物和环境毒性对人类胚胎发育影响的新方法，”Wu说，“但一个主要的限制是，我们不能用胚胎体细胞分化来概括孕妇的全身生理。例如，运动、压力、食物或激素变化的影响在这个模型中没有被体现出来。”

未来，研究人员计划进一步研究尼古丁诱导胎儿出生缺陷的机制。Wu说，“我们希望这将有助于发现新的生物标志物，帮助医生更好地预防、诊断和治疗这些疾病。此外，我们计划利用我们的hESC衍生的胚胎体模型和单细胞测序技术，研究空气污染等其他有害条件对人类胚胎发育的更广泛影响。”