6月24日，BMS宣布了CheckMate -459研究的一线结果。这项随机、III期研究头对头比较了Opdivo (nivolumab)与临床标准疗法索拉非尼一线治疗不可手术切除肝细胞癌的疗效和安全性差异。结果显示，CheckMate -459研究未能到达主要终点，Opdivo 治疗组总生存期（OS）相比索拉非尼治疗组有明显延长趋势，但没有统计学意义上的显著差异(HR=0.85 [95% CI: 0.72-1.02]，p=0.0752)。

CheckMate -459研究未发现新安全性风险，详细数据将在不久后召开的学术会议上公布。受此消息刺激，BMS股价以大跌7.4%收盘，市值较昨日蒸发60亿美元，成为PD-1开发史上又一桩惨案。上一次，BMS宣布Opdivo一线单药治疗晚期NSCLC（PD-L1 表达水平≥ 5%）CheckMate-026 研究失败时，市值缩水了200亿美元。

Opdivo在2017/9/22被FDA加速批准用于二线单药治疗既往接受过索拉非尼的肝细胞癌患者。当时的批准依据是I/II期CheckMate-040研究（n=154）的ORR和应答持续时间（DOR）数据。不过也只有14.3%（22/154）的患者在接受Nivolumab治疗后实现缓解，其中CR 1.9%（3/154），PR 12.3%（19/154）。在所有缓解的患者中（n=22），实现缓解的中位时间为2.8个月，缓解持续时间为3.2~38.2+个月。91%的患者缓解时间超过6个月，55%的患者缓解时间超过12个月。

Keytruda也在2018/11/9被FDA同样加速批准用于二线单药治疗既往接受过索拉非尼的肝细胞癌患者。当时的批准依据是KEYNOTE-224单臂研究，104例接受索拉非尼治疗后疾病进展或对索拉非尼不耐受患者的ORR为17%，CR 1%, PR 16%。89%的患者缓解时间超过6个月，56%的患者缓解时间超过12个月。

Keyturda今年2月初也刚刚在一项肝细胞癌III期KEYNOTE-240研究中遭遇失败。413例先前接受过全身治疗的晚期肝细胞癌，随机分组，分别给予Keytruda+BSC（包括疼痛管理和其他潜在并发症的管理，包括腹泻按照当地的护理标准）或安慰剂+BSC。主要终点是OS和PFS。结果显示，与安慰剂相比，接受Keytruda治疗的患者的OS、PFS有所改善，但均不具有统计学显著性。

由此可见，对于接受过治疗的复发肝细胞患者，PD-1药物能够提供的临床获益比较有限。事实上，肝细胞癌的新药开发进展缓慢，近几年挑战索拉非尼临床一线金标准地位取得成功的也仅有卫材的乐伐替尼。在于索拉非尼的头对头PK临床试验（Study 304）中，乐伐替尼取得了不劣于索拉非尼的OS（13.6 vs 12.3个月）、PFS（7.4 vs 3.7个月）结果。

在这一点上，默沙东比BMS要更有眼光一些，2018年3月8日，默沙东与卫材就乐伐替尼达成了捆绑式合作。交易总额达57.55亿美元，包括3亿美元首付款、6.5亿美元期权选择费、4.5亿美元研发成本补偿，以及未来3.85亿美元研发注册里程金和39.7亿美元销售里程金。默沙东和卫材共平等分担乐伐替尼后续开发（包括作为单药疗法）的成本，平等分享乐伐替尼的全球销售净利润。

在Opdivo肝癌适应症遭遇挫败的同时，BMS同日宣布的另一个消息可能是其股价暴跌的催化剂。BMS表示，为了完成收购Celgene的交易，需要出售Celgene的优质资产Otezla（阿普斯特），以免遭到美国联邦贸易委员会（FTC）的挑战。今年3月，BMS对外披露FTC要求其提供更多关于银屑病业务方面的上市和在研药物信息，以完成反垄断评估。BMS出售Otezla的决定可能会让740亿美元收购Celgene的交易推迟到2020年初才能完成，引发了投资人的担忧。

Otezla是一款口服PDE4抑制剂，用于治疗银屑病关节炎和斑块状银屑病，在2014/3/21首次获得FDA批准，如今已经是一个年销售额16亿美元的重磅炸弹。有分析师预测其销售额到2023年可以达到25亿美元。

不过BMS愿意出售Otezla，可能一方面是考虑到与自己Orencia（阿巴西普）的部分适应症重叠，另一方面是BMS对自己的在研药物BMS-986165（口服Tyk2抑制剂）很有信心。即便如此，有分析人士认为BMS的决定并不明智，在BMS-986165上市之前，Otezla对BMS的业务其实有很好的协同作用。

FTC在BMS-Celegen这项大交易过程中的障碍，很可能也是其他大型交易的风险因素。罗氏43亿美元收购Spark Therapeutics的交易迟迟未能完成也可能有FTC在反垄断调查方面的原因，因为罗氏和Spark Therapeutics在血友病药物管线方面有一些重合。