克唑替尼于2013年上市，是全球第一个上市的ALK-TKI。目前已上市的5个ALK-TKI药物中，Alectinib是NCCN推荐的ALK阳性的首选一线用药，2018年8月在中国上市。
表1 ALK-TKI药品上市情况
资料来源：2018ASCO
1. 克唑替尼：首个针对ALK阳性的靶向药
中位随访45.7个月时，克唑替尼组未达到中位OS，4年生存率为56.6%。克唑替尼组与化疗组相比，生存趋势差异无统计学意义。而与铂类化疗相比，一线克唑替尼治疗改善了生活质量和肺癌相关症状。长期服用克唑替尼无明显毒性反应。
图1 克唑替尼对比化疗试验结果
图片来源：参考资料[1]和[2]
2.色瑞替尼：疗效远超一线化疗，但副作用较多
中位随访持续时间19.7个月（自随机化至截止日），研究实现了主要目的。经盲化独立中心评审（BIRC）分析，色瑞替尼组患者与化疗组相比中位PFS明显改善，分别为16.6 vs 8.1个月（HR=0.55）。
与化疗相比色瑞替尼治疗的客观缓解率（ORR）和缓解持续时间（DOR）均更高，其中ORR分别为26.7% vs 72.5%；中位DOR分别为11.1 vs 23.9个月。对于基线脑转移可测量以及≥1次基线后评估的患者，色瑞替尼治疗的颅内ORR（BIRC，修正的RECIST v1.1标准）也比化疗高，分别为72.7% vs 27.3%。
表2 ASCEND-4试验结果
资料来源：ASCEND-4
对于ALK阳性晚期NSCLC患者，与化疗（包括维持治疗）相比，色瑞替尼单药一线方案在统计学和临床两方面都取得了显著的改善（PFS），使疾病进展风险降低约45%。
3.阿来替尼：疗效突破，PFS延长至三年
阿来替尼（商品名安圣莎）获批用于间变性淋巴瘤激酶（Anaplastic Lymphoma Kinase，简称ALK）阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌，是上市的最新一代ALK抑制剂。
阿来替尼用于一线治疗ALK阳性晚期非小细胞肺癌的中位无进展生存期达到惊人的34.8个月，是现有治疗方案近3倍！并且可以有效突破血脑屏障，将患者脑转移风险降低84%。和化疗比，副作用更小，患者生活质量更高。中国和欧美几乎实现了同步获批上市。
图2 ALEX试验结果
ALK阳性非小细胞肺癌患者，中国目前的一线标准疗法的无进展生存期是10个月左右，阿来替尼一下子把这个数据提高了近3倍。
4.布吉替尼：有望向一线用药拓展
布吉替尼覆盖多个克唑替尼激发突变耐药位点，2017年4月获FDA批准用于ALK+二线治疗，目前布吉替尼一线试验正在进行中。
ALTA-1L试验纳入275例初治患者，按1:1随机接受Brigatinib（布吉替尼）或克唑替尼治疗。首次中期分析时，Brigatinib（布吉替尼）组中位随访时间11.0月，克唑替尼组中位随访时间9.3个月。Brigatinib（布吉替尼）的PFS高于克唑替尼，预计12个月PFS 为67%，克唑替尼的预计12个月PFS 为43%。
独立评估委员会（IRC）确认的Brigatinib（布吉替尼）ORR为71%, 克唑替尼ORR为60%。确认的颅内可测量病灶ORR分别为78%vs 29%。没有发现新的安全性问题。
图3 布吉替尼分子式
资料来源：ALTA-1L
5.劳拉替尼：疗效有望超过阿来替尼
劳拉替尼（Lorlatinib）是第三代ALK-TKI，NCCN专家组目前推荐将劳拉替尼(2A类)作为部分经过ALK抑制剂治疗后疾病发生进展的ALK阳性非小细胞肺癌患者的一个后续治疗方案。资料显示，50%的患者在获得性耐药时发现ALK激酶结构域突变。
表3 劳拉替尼临床试验结果
数据来源：参考资料[3]
二、ALK-TKI市场销量情况
1. 克唑替尼、色瑞替尼
2013年1月，克唑替尼在我国获批上市，市场份额稳定增加。未来随着阿来替尼的销售，克唑替尼会受到一定冲击。克唑替尼、色瑞替尼2018年10月纳入医保，未来市场份额会大幅提升。
2. 阿来替尼
阿来替尼疗效显著，一线治疗PFS达34.8个月。其优质疗效，将加快其在国内的市场份额。
三、EGFR-TKI和ALK市场在研情况
1. 我国EGFR-TKI新药研发进展
随着一致性评价及带量采购政策的实施，吉非替尼原研药月均费用从7074元下降到1696元，一代EGFR-TKI将步入仿制药时代。未来，三代EGFR-TKI和针对EGFR罕见突变的品种将更具市场前景。
