近几十年来，囊性纤维化患者的治疗方案有了显着改善。最新的药物，即所谓的增强剂，针对的是一种叫做囊性纤维化跨膜电导调节剂的蛋白质，这种蛋白质在患者身上发生突变。然而，尽管这些药物可以帮助一些CF患者，但它们远非完美。此外，到目前为止，研究人员还没有弄清楚这些药物是如何起作用的。

洛克菲勒科学家的一项新研究首次描述了在原子分辨率下增强剂和它们所针对的蛋白质之间的相互作用。《Science》杂志最近的一份报告中描述的这项研究表明，两种不同的化合物对同一蛋白质区域起作用--这一发现为开发更有效的药物指明了方向。

图片来源：Laboratory of Membrane Biology and Biophysics at The Rockefeller University

寻找热点

囊性纤维化跨膜电导调节因子（CTFR）是一个通道，当打开时，允许氯离子进出细胞。当CFTR发生突变时，离子无法自由流动，导致粘膜内壁的组成发生变化。这些变化在肺部尤其危险，它们会导致厚厚的粘液堆积，常常导致呼吸受损和持续感染。

增强剂用于增加离子通过CFTR的流动，改善囊性纤维化（CF）的一些症状。目前，市场上只有一种这样的药物，叫做ivacaftor；另一个名为GLPG1837的项目正在开发中。

Ivacaftor可以改善大约10%的肺功能。它可以帮助很多很多病人，但它不是一种治疗方法，也不是每个人都对它有反应。所以有很多人对开发新的增强剂感兴趣。

为了实现这一目标，Chen和她的同事们研究了现有的增强剂是如何工作的。他们使用低温电子显微镜--一种在冷冻标本上发射电子以揭示原子水平上蛋白质结构的技术--来研究附着在ivacaftor或GLPG1837上的CFTR的结构。出乎意料的是，研究人员发现这两种药物与蛋白质的同一位点结合。

"这些化合物由两家不同的公司开发，具有非常不同的化学性质。但他们还是设法到达了同一个地点。这告诉我们，这是一个非常敏感、非常重要的蛋白质区域。"

更好的药物，更多的途径

在分析了两个增强剂结合的"热点"后，研究人员注意到一个特殊的特征：这个区域包含在膜内的解开环，表示一个灵活的结构。研究人员意识到，这种灵活性具有实用功能。

Chen说："我们确定的区域实际上是一个铰链，它可以打开让离子通过通道--所以它的结构需要灵活。我们研究的化合物与那个区域结合，把它锁在一个通道打开的构象中，以改善离子流动。这就是他们的工作方式。"

有了这些知识，研究人员希望制造出直接针对铰链的化合物，并在保持离子通道畅通方面做得更好。在Chen和她的同事致力于新药开发的同时，她鼓励其他研究人员也这样做。她希望这种竞争能够降低增强剂的成本，让更多的病人可以使用这种药物。

"我们把原始数据放到网上，欢迎任何人使用它，"Chen说。"因为如果更多的研究人员使用它，就会有更多的治疗选择，价格会下降，更多的人会得到帮助。"

回顾这项突破性的研究，Chen赞扬了今年三月去世的David C. Gadsby的工作。他是Patrick A. Gerschel家族名誉教授、心脏和膜生理学实验室主任，Gadsby在CFTR上的早期工作为Chen的大部分研究奠定了基础。

"他对CFTR做了一系列漂亮的功能研究，他是灵感和知识的源泉，"她说道。"很遗憾，他没有看到这些成果。我们把这项研究献给他。"