日前，Rhythm Pharmaceutical公布了评估黑皮质素受体4（MC4R）激动剂setmelanotide两项关键性III期临床试验的积极顶线结果。Setmelanotide是一款首创的、寡肽类MC4R激动剂，开发用于治疗罕见的肥胖遗传性疾病。此前，美国FDA已授予setmelanotide突破性药物资格。

这两项研究分别评估了setmelanotide治疗前阿片黑素细胞皮质激素（POMC）和瘦素受体（LEPR）缺陷型肥胖症的疗效和安全性。结果显示，两项研究均达到了主要终点和所有关键的次要终点，证实在POMC缺陷型肥胖症和LEPR缺陷型肥胖症患者中，setmelanotide使体重和极度饥饿（食欲过盛）实现统计学意义和临床意义的降低。

在研究停药期间，患者体重和饥饿感都有统计学意义的显著升高，在重新开始治疗后，大多数患者恢复了体重减轻和饥饿应答，这些数据证实setmelanotide可帮助恢复MC4R通路在调节体重和控制食欲方面的功能，并验证了其临床治疗效果。

两项研究均通过突破性药物项目与FDA协商设计，为多中心、开放标签、单臂研究，在6岁及以上患有POMC或LEPR缺陷型肥胖症患者中开展。

在完成筛查和剂量滴定后，患者接受12周的治疗剂量，之后是8周的盲法停药期，以进一步阐明药物的治疗效果。最后，所有患者接受32周的治疗剂量。完成大约一年的治疗后，患者有资格进入该研究的扩展部分。

两项研究的主要终点均为体重降低10%的患者比例，采用精确的二项式比较与该群体的历史对照进行对比。根据自然病史数据，预计在一年的时间内不会有任何受试者成为应答者。为了保守起见，使用了5%的患者比例进行比较，这些患者可能在没有治疗的情况下体重降低10%或更多。前两个关键次要终点是体重和大多数饥饿指数相对基线的平均减少百分比。第三个关键次要终点是饥饿评分反应分析，比较饥饿评分至少降低25%的患者比例。

POMC试验结果：10例POMC缺陷型肥胖症患者中，有8例在大约一年的时间内达到了体重减轻＞10%的主要终点（p＜0.0001）、体重相对基线平均下降25.4%（p＜0.0001）、大多数饥饿指数相对基线平均下降27.8%（p=0.0005）。此外，该试验中50%的POMC缺乏型肥胖症患者在自我报告的饥饿评分上改善达到或超过25%（p=0.0004）。患者接受治疗一年后平均体重减轻31.9公斤（即70.2磅）。

LEPR试验结果：11例LEPR缺陷肥胖症患者中，有5例在大约一年的时间内达到了体重减轻＞10%的主要终点（p=0.0001）、体重相对基线平均下降12.5%（p＜0.0001）、大多数饥饿指数相对基线平均下降41.9%（p＜0.0001）。此外，该试验中72.7%的LEPR缺陷肥胖症患者在自我报告的饥饿评分上改善达到或超过25%（p＜0.0001）。患者接受治疗一年后平均体重减轻16.7公斤（即36.8磅）。

此外，研究设计包括了一个为期4周的安慰剂停用期，以进一步说明setmelanotide治疗的效果。进入安慰剂期后，患者几乎立刻体重增加、饥饿感增加，逆转了在治疗期前12周观察到的体重和饥饿评分下降趋势。在两项试验中，4周安慰剂期间平均体重增加约5公斤（或超过11磅），并且体重增加伴随着饥饿评分的恶化。当患者再次服用药物时，这些趋势又发生了逆转。与先前的临床经验一致，两项试验中，setmelanotide的耐受性都很好。

基于这些数据，Rhythm已计划在2019Q4和2020Q1完成向美国FDA滚动提交setmelanotide治疗POMC和LEPR缺陷型肥胖症的新药申请，并计划申请优先审查。此外，公司也计划向欧盟EMA提交setmelanotide治疗POMC和LEPR缺陷型肥胖症的上市许可申请。

目前，Rhythm也正在开展另一项III期研究，评估setmelanotide治疗Bardet-Biedl综合征（BBS）和Alström综合征（AS），预计一年之后获得结果。此外，该药也正处于早期临床，用于治疗Smith-Magenis综合征（SMS）以及瘦素-黑皮质素通路存在缺陷的其他遗传病。

上述两项研究数据发布后，投资者对setmelanotide获得监管批准以及正在进行的治疗其他类似疾病的临床研究取得进一步成功抱有信心。Rhythm股价应声上涨20%。医药市场调研机构EvaluatePharma预测，setmelanotide上市后在2024年的销售额将达到4.5亿美元。