近期，耶鲁大学和罗德岛大学的研究人员在实验技术上有了新发现：参与实验的20只小鼠有18只的小结肠肿瘤完全消失，甚至还出现了癌症的免疫记忆。当再次将癌症细胞注入到已治愈的小鼠体内60天后，在其体内也并未观察到有新的肿瘤出现。相关研究以题为“Eradication of tumors and development of anti-cancer immunity using STINGa targeted by pHLIP”已发表在Frontiers in Oncology期刊上（图1）。
图1 研究成果（图源：Frontiers in Oncology）
研究人员通过将免疫治疗剂与靶向肿瘤酸性的分子递送系统相结合来根除小鼠的恶性肿瘤。该方法将一种STING（STimulator of InterferoN Gene，干扰素基因刺激剂）激动剂的免疫治疗剂与另一种pHLIP®的寻酸分子相连。pHLIP分子靶向癌性肿瘤的高酸性，将其免疫治疗货物直接输送到肿瘤微环境中的细胞。一旦被释放，STING激动剂就会激发机体的固有免疫反应来对抗肿瘤。
pHLIP能够将STING激动剂特异性地靶向到肿瘤细胞，不仅是癌细胞，而且是肿瘤内的休眠免疫细胞，可显著提高其效力。PHLIP是一种肽（氨基酸链），来源于细菌视紫红质，一种使某些单细胞生物能够将光转化为能量的膜蛋白。
本研究的作者Yana Reshetnyak表示：“STING激动剂是一类重要的免疫调节剂，研究表明，它通常不能单独发挥作用，需要以某种方式作为靶点，而使用pHLIP通过其酸性靶向肿瘤，可以成功地在肿瘤微环境中寻找各种不同的细胞类型，并实现协同作用和相当显著的治疗效果。”
图2 研究过程（图源：Frontiers in Oncology）
■ 未经治疗的肿瘤（左上角）是高度酸性的，如它对荧光染料的反应所示（右上角）。治疗后几天（左下），肿瘤基质被破坏，pH值降低（右下）。
研究人员表示，仅仅是单剂量的pHLIP STING激动剂组合就可以根除小鼠的结直肠癌，甚至是大的晚期肿瘤。经过治疗的小鼠也产生了持久的免疫力，使其免疫系统能够在肿瘤消失后很长时间内识别并对抗癌症。虽然研究人员强调说，小鼠的成功抗癌结果并不代表可以完全复制到人类身上，但这一重大发现可以测试癌症患者的安全性和有效性，为潜在的临床试验奠定了基础。
靶向免疫治疗
免疫疗法是一种新兴的抗癌方法。肿瘤细胞通过躲避免疫系统，导致肿瘤的进一步扩散。在某些情况下，肿瘤细胞通过表达蛋白质来达到这一目的，蛋白质充当免疫隐形装置，诱使免疫系统认为肿瘤细胞是正常的天然细胞，免疫疗法旨在击溃这些隐形装置。
清除肿瘤的方法之一是使用免疫抑制剂，这种药物能有效治疗多种癌症。但这些药物并不是对所有肿瘤都有效。虽然它们在大量炎症的免疫“热”肿瘤上效果良好，但在“冷”非炎症肿瘤上效果较差。STING激动剂是一种将冷肿瘤转变为热肿瘤的手段，使其更容易受到免疫反应的影响。他们通过使细胞释放干扰素来达到这一目的，干扰素是一种红旗蛋白，可以提醒免疫系统注意外来侵略者。
研究人员表明，可将分子连接进入细胞膜的pHLIP肽部分，这个“运输”过程可帮助医生更清楚地看到肿瘤的诊断剂，或是STING激动剂等免疫调节剂。pHLIP仅在高酸性环境中进入细胞，它们可以靶向肿瘤细胞，且并不影响健康细胞。
新抗癌技术可根治肿瘤
为了测试通过pHLIP靶向是否会增加STING激动剂活性的有效性，研究人员给20只患有小结肠肿瘤的小鼠注射了一次pHLIP STING拮抗剂。几天内，18只小鼠的肿瘤完全消失。该团队还用单次注射治疗了10只肿瘤较大的小鼠。其中7只小鼠肿瘤被根除。对照组的10只小鼠接受了非靶向STING激动剂的注射。尽管在短时间内肿瘤生长缓慢，但所有小鼠的肿瘤仍然存在。
这种治疗同时也刺激了被治疗小鼠的免疫记忆。研究人员将癌细胞注射到肿瘤消除已经60天的小鼠体内时，这些小鼠体内并没有再长出新的肿瘤。这表明，一旦免疫系统准备好攻击肿瘤细胞，免疫记忆会继续攻击肿瘤细胞而不需要额外的治疗。
肿瘤的高根除率令人鼓舞，但更令人惊喜的是，pHLIP STING激动剂可针对多种类型的肿瘤细胞。肿瘤不仅仅包含癌细胞，很多患者还存在基质，一种非癌细胞的涂层，形成物理和化学屏障，保护肿瘤免受人类免疫系统的侵袭。在研究pHLIP STING激动剂注射后数小时的肿瘤结构时，研究人员发现基质细胞明显减少。
研究人员表示：“基质基本上被破坏了，调节肿瘤基质中多种细胞的行为以及癌细胞本身，这意味着在多种类型的细胞中协同诱导干扰素信号传导，并治疗整个肿瘤。这是使用酸性作为靶点的优势：能够针对整个肿瘤，而不仅仅是某些细胞类型。”
本次试验目前虽然基于动物模型的数据，但良好的疗效给科研人员带来无限希望，靶向技术加免疫疗法的结合，出现了1+1＞2的极佳效果，它能够提供一种安全，有效的清除癌症细胞的治疗方式，对于多种实体瘤癌症的治疗，有望提供一种新的高效治疗手段，在一定程度上起到预防癌症复发的免疫效果。该研究得到了美国国家卫生研究院的支持，试验中的技术受到多位投资人关注，pHLIP技术商业化指日可待。
