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革兰氏阴性菌对临床常用抗生素有很强的耐药性

来源: | 2018-07-09 14:36:50 | 人气:

导读:利用人体免疫力已被证明是治疗癌症的有效方法,美国宾州Lehigh大学的科学家们正在用同样的思路来辅助现有抗生素治疗耐药菌。目前,世界上有数百万人被耐药性极强的超级细菌(supe

利用人体免疫力已被证明是治疗癌症的有效方法,美国宾州Lehigh大学的科学家们正在用同样的思路来辅助现有抗生素治疗耐药菌。

目前,世界上有数百万人被耐药性极强的超级细菌(superbugs)所感染,每年约70万人死于耐药性感染。抗生素耐药问题日益突出,人们急需研发新型抗生素来抵抗超级细菌的入侵。其中作为引起人类感染性疾病的主要病原之一,革兰氏阴性菌对临床常用抗生素有很强的耐药性,是当前最受关注的耐药菌。

▲“免疫抗生素”示意图:抗原表位与多粘菌素B接合(图片来源:《Journal Cell Chemical Biology》)

Lehigh大学生物化学副教授Marcos Pires博士领导的团队将抗原表位(可被自身免疫系统识别)与多粘菌素B(polymyxinB,一种colistin)连接起来,创建了他们称之为“细菌免疫治疗”或“免疫抗生素”的新型组合产物去抵御耐药菌。其中“多粘菌素B”可与革兰氏阴性菌表面的脂类A特异性结合,而“抗原表位”可以引发免疫反应。试验结果显示,该产物可以在人体血清内杀死大量的大肠杆菌,同时可以在活体宿主中结合在革兰氏阴性菌的表面上。这一结果于近期发表在《Journal Cell Chemical Biology》上。此外,他们还与Lehigh大学Wonpil Im教授的团队合作,通过计算生物物理学的方法研究抗生素与细菌膜的相互作用,建设了一个阐明免疫反应发生后细胞表面变化的模型。

Pires教授团队过去曾经将人体可识别的抗原与D-氨基酸接合在一起。革兰氏阳性菌合成外膜时会使用这些改装过的、连接抗原的D-氨基酸,进而可以引发人体的免疫反应。但对于大肠杆菌和绿脓杆菌这些革兰氏阴性菌来说就没那么容易了。革兰氏阴性菌的细胞膜有一层额外保护,使得他们难以被杀死,同时这些细菌也在不停进化,造成抗生素失效,让抵抗这类细菌变得愈加困难。

例如,在2016年的全球抗生素危机中,美国发现了第一种具有MCR-1基因的大肠杆菌感染,这种基因使得大肠杆菌对colistin产生抗性,这一最后抗生素防线失效。

很多科学家都在研究如何对抗革兰氏阴性菌的自我保护,例如一个基因泰克(Genentech)团队也在通过免疫学的思路来解决这一问题。他们设计了一种单克隆抗体可以特异性地与BamA(β-barrel assembly machine,β-桶蛋白组合酶)结合。BamA可以帮助革兰氏阴性菌细胞膜β桶蛋白(β-barrel proteins)的折叠和嵌入整合。拮抗BamA则可以抑制细胞膜β桶蛋白的折叠,导致周质应激压力,破坏外膜完整性,进而杀死细菌。基因泰克的研究结果于近期发表在《PNAS》上。

▲Lehigh大学生物化学副教授Marcos Pires博士(图片来源:Lehigh大学网站)

Pires博士表示:“试验结果说明这一合成产物可以在杀死细菌的同时引发免疫反应,利用这样的组合拳击毙难以杀死的细菌,我们相信这样的方法很有潜力,值得进一步开展体内研究。”

接下来,Pires博士的团队计划在复杂动物中进行体内研究,他们也在考虑类似基因泰克团队的方法,即不但利用人体自由的免疫反应,同时要加入互补的外源单克隆抗体以获得更好的效果。

我们期待这一组合拳思路可以在人体内得到证明,为对抗超级细菌增加新武器。

参考资料:

[1] Arming antibiotics with a vaccination-like immune response

[2] Synthetic Immunotherapeutics against Gram-negative Pathogens

[3] “超级细菌”时代到来:这家公司融资1500万美元,誓在数十年内解决抗生素耐药问题!

[4] Monoclonal antibody targeting the β-barrel assembly machine of Escherichia coli is bactericidal

原标题:前沿 | 免疫+抗生素组合拳,能解决细菌耐药性吗?

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