“它为转移性黑色素瘤的全身治疗开辟了新的机会。”

黑色素瘤患者的生存率曾经非常低，近年来得益于靶向疗法和免疫疗法的进步，这些患者的生存率有了不少改善，但针对脑转移肿瘤的治疗依然棘手，晚期脑转移黑色素瘤患者的一年总生存率低于20％。

最近，由德克萨斯大学MD安德森癌症中心（The University of Texas MD Anderson Cancer Center）的研究人员领导的一项临床试验显示，联合免疫疗法在一半的晚期转移性黑色素瘤患者中减小了脑转移肿瘤的体积，并且将患者的一年总生存率提高到82%！这项结果发表在权威期刊《新英格兰医学杂志》上。

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黑色素瘤是种来源于黑色素细胞的恶性肿瘤，它是皮肤癌中恶性程度最高并且致死率最高的癌症。虽然现在已经有多款免疫疗法用于治疗黑色素瘤，但只有部分患者对这些疗法有反应。

并且，黑色素瘤较易转移和传播，特别是晚期黑色素瘤有较高的转移风险，大约75％的黑色素瘤患者最终会发生脑转移，而40％的4期黑色素瘤患者在确诊时已经有脑转移。一旦发生转移，患者的五年生存率仅为4.6%，中位总生存期只有4 - 5个月。这类患者治疗困难，以前常被排除在临床试验之外，他们急需有效的疗法来控制病情。

从历史上看，脑转移患者被排除在临床试验之外的一个原因是血脑屏障，这类紧密的血管结构会阻止常规药物到达颅内肿瘤。但由于免疫疗法调节的是T细胞而不是直接针对肿瘤，因此有望对颅内肿瘤产生疗效，但也存在与免疫相关的副作用的担忧。

这次测试的联合免疫疗法评估了百时美施贵宝（BMS）的免疫检查点抑制剂ipilimumab（Yervoy）和nivolumab（Opdivo）在脑转移患者中的联用效果。

Ipilimumab是种免疫检查点抑制剂，它靶向的是T细胞CTLA-4检查点，于2011年获得美国FDA批准上市，对诸多癌症疗效积极。

Nivolumab是一种PD-1免疫检查点抑制剂，利用人体自身的免疫系统来对抗肿瘤，目前已经在美国、欧盟、日本等60多个国家上市，用于治疗黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌、头颈癌等癌症。这两个抑制剂都能抑制关闭T细胞的信号途径，从而重新激活身体抗肿瘤的免疫应答。

之前有小型研究表明，单用ipilimumab或抗PD-1药物对脑转移肿瘤的缓解率约为20％。2015年10月，ipilimumab和nivolumab联合用药方案成为首个获批治疗转移性黑色素瘤的免疫联合疗法，已在美国和欧盟等50多个国家上市。目前，该联合疗法还在肺癌、肾细胞癌等多种癌症中作为一线疗法接受评估，并且收获了非常积极的效果。

这次联用ipilimumab和nivolumab的研究是一项开放标签，多中心的2期临床研究，接受治疗的患者患有转移性黑色素瘤和至少一个可测量的，未经辐射疗法的脑转移（肿瘤直径0.5 – 3 cm），并且无神经系统症状，例如思维，视力或记忆力受损。

这些患者接受nivolumab（1 mg/kg体重）加上ipilimumab（3 mg/kg体重），每三周一次，最多四次，然后接受每两周一次的nivolumab（3 mg/kg体重），直到疾病进展或发生不可接受的毒副作用。

试验的主要终点是颅内临床收益率，定义为病情稳定至少6个月，完全缓解或部分缓解的患者百分比。

结果显示，在94例患者（随访期至少9个月，中位14个月）中，颅内临床收益率为57％（95％ [CI]，47 - 68），有24名患者（26%）出现完全缓解，28名（30%）出现部分缓解，病情稳定至少6个月的患者比例为2％。颅外临床收益率为56％（95％[CI]，46 - 67）。对于脑外肿瘤，56.4％的患者出现肿瘤缩小或保持稳定。9个月的无进展生存率为56.6％，尚未达到中位无进展生存期和总体生存期。

基于这些结果，研究者认为ipilimumab和nivolumab的联合疗法对晚期转移性黑色素瘤患者的颅内和颅外肿瘤都有疗效，超过半数的患者都获得有临床意义的改善，因此应该被考虑纳入标准治疗。

在试验中，有55％的患者报告了与治疗相关的3级或4级不良事件，包括7％的中枢神经系统事件。一名患者死于免疫相关性心肌炎。该联合疗法的安全性与在未患脑转移的黑色素瘤患者中获得的安全性记录相似。

“近年来对4期黑色素瘤的治疗有了很大改善，但脑转移患者仍然是最需要新疗法的人群，他们预后最差，所以我们对这些结果感到非常兴奋，”论文首要作者，MD安德森的黑色素瘤肿瘤学副教授Hussein Tawbi博士说：“这项有潜力改变当前治疗的研究证明，你可以给这些患者施用免疫疗法来同时解决脑转移和颅外疾病，它为转移性黑色素瘤的全身治疗开辟了新的机会。从历史上看，黑色素瘤脑转移患者的一年总生存率低于20％，在本研究中，接受联合免疫疗法的患者生存率达到了82％。”

鉴于这些鼓舞人心的积极结果，Tawbi博士和同事在论文中指出，应该重新考虑当前的脑转移标准治疗，也即针对少数肿瘤采用手术或靶向放射治疗，针对更广泛疾病采用全脑放射的方式。

Tawbi博士表示，在开始免疫治疗之前，采用立体定向放射疗法来治疗小转移肿瘤非常有效，但每次放射治疗有四周的间隔期。而在这些患者中，经常发生原始转移病灶被破坏，但其他新的转移病灶在四周内出现，从而进一步延迟全身治疗的情况。

因此，“我们已经证明不必等待放射疗法完成，就可以为所有患者提前开始免疫治疗，并预计颅内肿瘤和颅外肿瘤的反应一样，” Tawbi博士说：“目前的工作重点是找到正确的时间为没有缓解或正在进展的病变增加辐射量。”

参考资料

[1] Combination immunotherapy shrinks melanoma brain metastases, retrieved 2018/08/23, https://medicalxpress.com/news/2018-08-combination-immunotherapy-melanoma-brain-metastases.html

[2] Hussein A. Tawbi et al., Combined Nivolumab and Ipilimumab in Melanoma Metastatic to the Brain， The New England Journal of Medicine, 2018, DOI: 10.1056/NEJMoa1805453