近日，一篇由Caltech的Stoltz教授和UCLA的Rodriguez教授将在ACIEE杂志发表的工作引起业界热议，这个稿件放到Chemrxiv.org网站24小时内点击超过5000。这个工作对前两年获得诺奖的CryoEM技术进行了改进（叫MicroED），用极微量样品（百万分之一纳克）、较短时间（几分钟）即可获得高分辨化学结构（<1埃）。样品不需是单晶、甚至不需是纯品，而且可以同时测定多个样品结构。很多人认为这是小分子化学结构鉴定的颠覆性进展。
药源解析
分子结构在化学研究中十分重要。同样是白色粉末，有的可以治疗肿瘤、有的可以毒死所有生物，要知道哪个是哪个必须知道其分子结构。结构鉴定是有机化学早期的核心工作。因为元素分析技术出现较早所以一个纯品的元素比例可以实验测定，简单的化合物如乙醇根据元素分析就可以推算出分子结构。但稍复杂的化合物如苯就可以难住当时顶级化学家，多亏凯库勒有一次半梦半醒想出了现在这个结构。再复杂的结构就得通过化学降解、分解成简单已知分子再倒推整个分子结构。所以广谱技术之前定分子结构需要大量（数十毫克）样品以通过各种降解反应推断结构，可以想象这是一个耗时耗力的工作。
广谱技术的出现大大提高了结构鉴定效率。紫外广谱是最早的技术，有机化学的爱因斯坦Woodward就曾在40年代总结一套紫外广谱规律，叫做Woodward规则。红外可以区分很多有机化学功能团，如以前鉴定羧基需要在显微镜下观察与小苏打反应生成CO2的气泡，而红外只需少量样品就可看到其舞大龙的特征峰。红外在60-70年代是主力。但最颠覆性的工具是核磁共振，这个技术可以区分不同化学环境下的各类原子、后来的2D技术可以推导这些原子的空间关系。著名天然产物化学家Nakanishi回忆第一次看到甾体30兆核磁谱时非常激动，说虽然分辨率极低、但7个角甲基清晰可见，而以前需要通过氧化降解数产生了几个乙酸分子。现在核磁是有机化学结构鉴定的最常用技术。绝对立体构型鉴定可以使用CD、VCD等技术，分子量可由质谱测定。
核磁测量的是原子之间的连接方式，这类似GRE考试分析部分的那些无聊的座位问题。比如A坐第一位、B与A隔两个坐、C不在两边、D睡着了，问ABCD的座次。光谱技术不总能准确推算出结构，而X-光衍射则可以准确测定每个原子的空间位置，所以是结构鉴定的金标准。X-光衍射虽然非常可靠但是样品制备非常不可靠，培养高质量晶体有时需要运气。这个技术原来叫单晶衍射、后来好像不一定是单晶也可以，前两年还有人利用与蛋白的共结晶来定小分子绝对构型，但后来说不是很准确。MicroED不仅对晶体要求很低、混晶没有问题，而且粗品也可以。作者甚至可以把买来的感冒药磨碎了就能分析其活性物质的化学结构、也可以同时测定4个化合物的混晶。这个技术也几乎不需要什么样品、也不需太长仪器时间，最低只要10的-15次方克几分钟就可以测定，而核磁低于0.1毫克碳谱就需要很长时间搜集。现在的主要障碍是仪器比较贵，但如果这个技术能得到广泛验证仪器价格不会成为长期障碍。
当然这些技术都不是100%准确，即使X-光衍射如果两个原子大小接近也可能出现错误。我印象中比较有名的一个例子是Diazonamide A。虽然有X-光衍射数据、但因为一个特殊的氮和氧定错位置而定错了整个结构。Patrick Harran通过全合成证明这个结构定错了，名噪一时。遗憾的是现在大家一提起Harran就知道他实验室一个技术员因为叔丁基锂着火不幸身亡。小分子结构的最可靠方法还是全合成，这可算是逆向化学降解。当然现在的诸多技术如MicroED令绝大多数化合物结构鉴定不再需要全合成，这个曾经红极一时的研究领域现在已是门可罗雀。
