23日，默沙东在ESMO年会上公布了其PD-1药物Keytruda单方和与化疗联用在一线晚期头颈癌与标准化疗比较的KN-048三期临床试验结果。该试验共有四个一级终点，即在PD-L1阳性和all-comers两个人群的PFS、OS优势。K药单方在PD-L1阳性人群击败化疗、延长OS，但K药与化疗组合却未能在PD-L1阳性人群击败化疗。有趣的是这个组合在整个人群击败化疗。无论K药单方还是与化疗组合与化疗比PFS、应答率都没有优势、有时甚至更差。默沙东宣布将根据这个结果申请增加K药一线头颈癌适应症。
药源解析
这个试验结果虽然比较积极但存在一些疑惑。IO由于存在假性进展（即免疫细胞没有检查点控制后会在肿瘤蓄积）所以PFS没有优势不能算太大意外，但在PD-L1阳性高表达人群K药单方的PFS（3.4对5.0个月）和应答率（23%对36%）都不如化疗还是有点奇怪。不过由于K药应答比化疗更持久（20.9对4.5个月）所以OS在这个人群还是K药占优， PD-L1>20%患者K药OS为14.9个月、化疗10.7个月；1%以上K药OS为12.3个月、化疗10.3个月。在all-comer人群K药单方OS优势消失。更诡异的是K药/化疗组合与化疗的对比。两组PFS和应答率没有区别，在all-comer人群K药/化疗组合比标准化疗显示生存优势（13.0对10.7个月），但在PD-L1阳性人群这个优势消失。
一个解释是交叉用药。K药单方PFS不如化疗，患者进展后及时改用化疗增加了OS。K药/化疗组合的情况可能相反，化疗组进展后使用IO药物追平了组合组。另一个解释是PD-L1水平在这个适应症预测能力欠佳，未知的疗效生物标记如TMB决定了OS。当然最根本的原因是头颈癌还是一个难治的肿瘤，PD-1药物作用有限。如果在任何较大亚组疗效十分明显，all-comer人群的OS应该显示优势。不过虽然疗效不是非常显著，但毕竟是Erbitux上市12年来第一次受到挑战、说明这个恶性肿瘤的治疗终于有了一定进展。
K药已经因为KN012试验中16%的应答率通过加速审批通道获得二线头颈癌标签，但去年在KN040中未能击败Erbitux，虽然降低18%死亡风险但未达到统计显著。FDA尚未撤回K药在二线头颈癌的标签，但默沙东今天宣布不会申请K药在二线转正、但会根据KN048数据申请进入一线。K药/化疗组合虽然在all-comer人群显示OS优势，但在PD-L1阳性患者无优势难以解释。如果根据KN048数据申请上市，估计最有可能申请K药单方在PD-L1阳性患者人群（85%患者PD-L1>1%），这符合尽早使用副作用较小的IO药物、进展后化疗营救的说法。
默沙东现在是IO开发的顶级高手，但其STING激动剂、溶瘤病毒两个新型免疫疗法却表现令人失望，几乎没有单方活性。免疫疗法的治疗窗口比较难以确定，这两个药物的最大耐受剂量尚未达到、所以可能存在一线希望。但昨天与AZN合作开发的PARP抑制剂Lynparza在卵巢癌的维持疗法显示非常显著疗效，估计可以带来10亿美元峰值销售。加上今天率先在头颈癌一线显示优势，带头大哥名不虚传。
