26日，在第12届Michael J Fox基金会学术会议上Denali公布了其LRRK2抑制剂、帕金森氏症药物DNL201的一个一期临床结果。在这个健康志愿者参与的试验中DNL201在可耐受剂量达到较高中枢暴露、并在两个血液检测实验中显著抑制目标靶点LRRK2的生物功能。这个药物将不久会开始二期临床。
药源解析
LRRK2是个多蛋白域、多功能蛋白，在细胞内废物处理和细胞膜传输过程中有重要功能。这个蛋白已知变异都是激活变异，导致2%左右的遗传性帕金森症。谷歌创始人Sergey Brin就携带这个基因变异，但也有相当LRRK2变异人群不会得PD。今年匹斯堡大学的科学家发现没有变异的正常LRRK2也是非遗传帕金森的发病原因之一，细胞内氧化压力会激活LRRK2。有研究显示生命早期LRRK2活性对预防感染非常重要、但这个活性到晚年成了一个负担，成为PD发病帮凶。LRRK2是现在PD药物研发中最可靠的靶点之一，也可能在其它溶酶体疾病治疗中有一定作用。Denali还有另一个LRRK2抑制剂DNL151在荷兰的临床试验中。
但是这个蛋白功能很多，在肺、肾表达非常高，早期的LRRK2抑制剂有肺副作用。LRRK2也在免疫系统表达很高，抑制LRRK2也可能增加感染风险。今年有个研究显示LRRK2变异与自身免疫疾病克罗恩病相关，有的变异增加风险、而其它变异有保护作用。另外激酶抑制剂的选择性是个永恒问题，用于PD还需要进入中枢、所以药物开发障碍不少。不少大药厂离开了这个领域，但Michael J Fox基金会过去十几年强力支持LRRK2研究、总投入超过一亿美元。Fox是美国著名演员、主演过《回到未来》系列电影，遗憾的是30几岁就得了PD。他现在已经退出演艺圈、全力支持PD基础研究和药物研发。
Denali由基因泰克原高管创建，是一家备受关注的生物技术公司。Denali是2015 年的Fierce15之一、2017年融资近三亿美元上市也是融资最高的生物技术公司之一。但是他们主攻的疾病都是难度极大的老年退行性中枢疾病如PD和AD，新药开发成功率极低。尽管基础科学十分诱人，但转化到临床疗效面临无数困难。但是随着人口老龄化加剧，PD、AD将会成为世界最大医疗需求。而主流靶点如粉状蛋白现在看来希望渺茫，今天百健和卫材粉状蛋白抗体BAN2401的详细二期临床数据进一步质疑粉状蛋白假说。我们需要更多Denali这样走出舒适区挑战极限的生物制药企业。
