JAK是一种非受体酪氨酸激酶，在受到特异性生长因子、生长激素、趋化因子、细胞因子和多种细胞表面受体刺激后被激活，使其具有酪氨酸激酶活性并成对结合，二聚体JAK能发生自发性磷酸化，与STAT蛋白结合，使STAT转录因子磷酸化并转移到细胞核内，影响DNA转录，从而影响基因的表达。
图1. JAK/STAT信号通路图
JAK-STAT信号通路功能广泛，参与细胞的增殖、分化、凋亡以及免疫调节等许多重要的生物学过程。JAK家族有4个成员：JAK1、JAK2、JAK3和TYK2，其中，JAK1、JAK2和TYK2广泛存在于体内各种组织和细胞中，JAK3主要存在于骨髓细胞、胸腺细胞、NK细胞及活化的B淋巴细胞、T淋巴细胞中。基于JAK激酶家族中各亚型的功能特点和特殊的组织分布，JAK1已成为免疫、炎症和癌症等疾病领域的新型靶点；JAK2已成为血液系统相关疾病治疗和预防的确切作用靶点；JAK3已成为治疗自身免疫性疾病的热门靶标。
图2. JAKs激酶靶点分布图
然而，在抑制相关信号通路治疗疾病的同时也带来了一定的影响，例如JAK缺失或抑制可能会增加感染、贫血和中性粒细胞减少症等不良反应。4个成员缺损或抑制对身体的影响见下表。
表1. JAK缺陷或抑制的影响
二、国外JAK抑制剂的竞争分析
目前，全球共有三款JAK抑制剂获批上市。2011年，首个由美国Incyte公司开发的JAK抑制剂鲁索利替尼（Ruxolitinib）在美国批准上市，是第一款专门用于治疗骨髓纤维化的药物。2012年，随着托法替布（Tofacitinib）被FDA批准用于治疗类风湿关节炎（RA）后，2017年，由Incyte和Eli Lilly合作开发的Baricitinib首先在欧洲获得上市许可，但其在FDA的上市申请遭到拒绝；在完善相关临床试验后，2018年1月Baricitinib最终获得了FDA的许可，可谓一波三折。
表2.已获批上市的JAK抑制剂
鲁索利替尼作为首个专门用于治疗骨纤维化的药物，虽然获批的适应症发病率较小，但临床高度未满足，且随着适应症的不断扩展，以及其有望进一步在实体瘤中应用,近几年市场不断攀升，并预计在2024年达40.99亿美元，实属JAK抑制剂中的重磅炸弹。
JAK抑制剂在RA领域的成功应用，打破了传统风湿类药物和生物药的治疗途径。与传统治疗药物及生物类抗风湿药相比，兼具可改善病情、安全性好、口服用药便捷等优势，为类风湿关节炎治疗提供了新的治疗策略，因此JAK抑制剂在国外权威指南中具有与生物制剂同等的治疗地位。且近年来随着对其机理的不断深入研究，JAK抑制剂在临床应用方面也不断扩展，获批以及在研的适应症还包括溃疡性结肠炎、红斑狼疮、特应性皮炎以及强直性脊柱炎等自身免疫性疾病。托法替布作为首个获批上市的口服类风湿关节炎治疗药物，有着市场的先发优势，2017年市场已达14.57亿元美元，并且预计2024年可达33.68亿美元。
巴瑞昔布作为第二个口服给药获批的RA治疗药物，其优异的临床有效性结果，且与托法替布相比为每日一次给药，曾一度被业界看好有望超越托法替布的另一款JAK抑制剂的重磅炸弹。然而，其在FDA的上市申请因为血栓栓塞风险的安全性担忧问题而遭挫。虽然提前重新提交的申请使得其他JAK抑制剂难以轻易将其排挤出市场，但对其商业价值也带来了一定的损害。并随着市场后来者的竞争，分析师预测该药物在2024年仅达12.91亿美元左右。
图1. 已上市JAK抑制剂市场（亿美元）
数据来源：cortellis
近年来，JAK抑制剂已吸引了制药行业的极大关注，预计在2020年左右，将会有若干新的JAK抗风湿药物上市。已获批的JAK抑制剂都属于非选择性的JAK抑制剂；而选择性JAK抑制剂已有多个进入临床后期阶段，例如用于自身免疫性疾病治疗的药物Upadacitinib、Fligotinib和Peficitinib等以及用于治疗血液系统疾病的Itacitinib和Fedratinib。
表3.临床后期的JAK抑制剂
随着JAK抑制剂的持续市场渗透，风湿病学领域的治疗格局将进一步改变，根据EvaluatePharma预测，该类药物在2024年将占到整个市场规模的24%。目前，辉瑞的托法替布主导JAK市场。不过，在2024年，艾伯维的JAK1抑制剂upadacitinib将成为该类别中最畅销的产品，销售额将达到35.10亿美元，吉利德的JAK1抑制剂filgotinib在2024年的销售额也将分别达到14亿美元。另外，随着多个JAK抑制剂陆续进场，该类药物将呈现出类似于TNF抑制剂类的局面，竞争将集中体现在展现差异化特征以及确保优先采用。
图2. 已上市及临床后期的JAK抑制剂市场预测（亿美元）
数据来源：cortellis
除了以上处于研发后期的JAK抑制剂，目前全球有公开在研信息的JAK抑制剂还有20多个。随着进入JAK抑制剂领域的企业的增多及竞争的白炽化，多个企业还在给药途径和临床未满需求的新适应症需求上进行差异化研发。例如辉瑞公司的PF-06700841用于斑秃、白癜风适应症的研究；Delgocitinib和Ruxolitinib外用给药剂型。
三、国内JAK抑制剂的开发竞争分析
目前，国内仅托法替布一个JAK抑制剂于2017年3月获批进口，之后辉瑞又于2018年2月新申报口服液和新适应症。另外，多款申报进口已进入III期临床阶段，并有望在近年获批上市。
表4.JAK抑制剂原研进口中国申报状态
在仿制药研发方面，用于RA治疗的托法替布也是国内企业争相抢仿的对象。据火石创造数据库数据显示，国内已有超过30家药企申报了托法替布的仿制药，其中原料药最早获批临床的是江苏奥赛药业、制剂产品最早获批的是正大天晴。托法替布中国的化合物专利于2020年到期，但正大天晴对其提交了无效宣告请求，并2018年3月被宣告全部无效。若辉瑞不起诉，那么正大天晴的托法替布将很大可能拿下首仿，在2020年以前提前上市。然而，重磅炸弹鲁索利替尼由于获批的适应症多为罕见病，且原研迟迟未在国内获批上市等原因，目前暂无仿制药的申报信息。
除了托法替布仿制药之外，目前国内企业也在积极布局JAK的创新药，但国内在该靶点创新药的开发起步较晚，其中且进展最快的为恒瑞的JAK1抑制剂新药SHR0302，RA适应症的开发已进入临床II期阶段。海正药业的DTRMHS-07胶囊以及四川科伦KL130008胶囊也均进入I期临床阶段。另外，根据公开信息显示，国内还有多个JAK抑制剂处于临床前研究阶段。但在靶点亚型的选择上，已披露的信息显示多为选择性的JAK抑制剂。
表5. JAK抑制剂的国内创新药布局情况
四、结语
根据流行病学显示，在我国目前约有3-4千万人口罹患自身免疫性疾病。虽然作为全球第二大医药市场，但我国目前自身免疫领域市场份额仅占全球市场份额的1.2%左右。在风湿免疫领域国内已有多个单抗药物获批上市，与国外单抗药物在类风湿关节炎市场中叱诧风云相差巨大，市场渗透率不到0.2%（三生制药年报）。显著的国内用药结构和市场差异，除了与中国大众及患者对疾病知晓率和诊疗率低等相关外，自身免疫性疾病不危及生命但影响生活质量，与肿瘤治疗相比患者对用药需求刚性相对较弱。且相对于传统的治疗药物相比，由于生物制剂价格太贵、注射给药且大多数地区没有被纳入医保等因素，经济能力一般的患者较难承受。
相比之下，JAK抑制剂作为新型机制的口服小分子靶向药物，其有效性和安全性与生物制剂相似，但价格更便宜，且只需口服，可显著提高患者的治疗依从性。随着国内企业在JAK抑制剂仿制药和创新药研发的共同推进，更多JAK抑制剂将在国内上市及推广，同时可进一步提高患者对该疾病的认知及治疗，并有望在国内被广泛应用于自身免疫疾病的治疗。
