编者按：如何让癌症免疫疗法更有效？这是很多科学家正在探索的问题。上周，来自加州大学旧金山分校的研究者们获得了一项突破成果：开发出了一种基于“魔剪”CRISPR的新技术——SLICE，有望大大提升免疫疗法的抗癌能力。

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11月15日，发表在《Cell》杂志上题为“Genome-wide CRISPR Screens in Primary Human T Cells Reveal Key Regulators of Immune Function”的论文中，科学家们证实，SLICE这一强大的工具能够快速评估患者“原始”免疫细胞（“primary” immune cells）中每个基因的功能，从而指导研究人员更好地改造免疫细胞，以对抗癌症和其他疾病。

“利用SLICE，我们每次改变一个细胞中的一个基因，看看哪个基因的改变会使细胞发挥我们想要的功能，最终，这将帮助我们开发更有效的下一代免疫细胞疗法。”论文通讯作者Alex Marson博士解释道。

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SLICE技术

事实上，SLICE这一技术是基于Marson博士实验室最近发表的一项成果开发出来的。今年7月，在一篇《Nature》论文中，Marson博士等报道称，他们能够利用电穿孔将“基于CRISPR的基因编辑结构”（CRISPR-based gene-editing constructs）递送到免疫细胞中。

最新开发的SLICE技术融合了“电穿孔”以及“传统的用病毒递送CRISPR系统组件的方法”。这种基于电穿孔的CRISPR技术（electroporation-based CRISPR method）能够用于改造基因，重编程免疫细胞，进而提高疗效。

图片来源：Cell

发现“关键”基因

具体来说，在新研究中，Marson博士等首先测试了是否能够利用SLICE鉴定出让T细胞（一种常见的免疫细胞）更有效复制的基因。这对基于T细胞的癌症免疫疗法是非常重要的。因为，目前为止，这类疗法还只是对某些恶性肿瘤有效，科学家们认为，鉴定出能够促进T细胞增殖的基因可让免疫疗法适用于更广泛的患者。

实验结果是喜人的！借助SLICE，Marson博士等不仅鉴定出了促进T细胞增殖的基因，还找到了抑制T细胞增殖的基因。尽管其中一些基因先前已经通过其他方法被发现了，但也有很多基因是新发现的。

找到这些关键基因后，研究人员从多名人类捐赠者中获取了原始的T细胞，然后删除了这些细胞中抑制增殖的基因。当将这些改造后的T细胞与癌细胞一起培养时，它们展现出了显著增强的抗癌能力。这表明，科学家们能够对SLICE鉴定出的这些基因进行编辑，将原始的T细胞转变为一种强大的潜在疗法。

Credit University of Alberta

打破“癌症的防御”

不过，想要“打败癌症”，并不是一件容易的事情。癌症免疫疗法经常失败，因为，肿瘤微环境中充满了很多阻止T细胞释放全部抗癌潜能的化合物（即，免疫抑制剂）。

“在肿瘤微环境中，T细胞似乎是被抑制的。因此，我们想知道，SLICE是否能够帮助我们找到一种方法，使T细胞克服这种抑制。”参与该研究的Julia Carnevale说。

最终，研究表明，SLICE确实能够用来“唤醒”被抑制的T细胞。具体来说，利用SLICE，科学家们在T细胞上找到了被肿瘤微环境中一种叫做腺苷（adenosine）的免疫抑制剂靶向的基因。删除这些基因，即便在有腺苷存在的情况下也能促进T细胞增殖。

Alex Marson, MD, PhD, co-senior author of the study.（图片来源：UCSF）

作者们认为，SLICE是一个灵活的平台，可让科学家们模拟免疫细胞与肿瘤微环境之间的相互关系。同时，它也代表了研究基因功能的工具的进步。“鉴于这种技术的灵活性，SLICE总有一天会帮助科学家们开发出个性化的新型免疫细胞疗法。” Marson博士展望道。