来自德克萨斯大学安德森癌症中心的研究人员已经发现了一种免疫检查点抑制剂和抑制正常DA损伤修复（DNA damage repair，DDR）的靶向疗法可以显著抑制小鼠的小细胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）的生长，这意味着一种治疗这类恶性癌症患者的一种潜在新方法。这项研究于近日发表在《Cancer Discovery》上，表明PARP抑制剂奥拉帕尼和其他DDR抑制剂可以快速诱导产生免疫反应，从而使原来对免疫疗法不敏感的SCLC细胞对之敏感。

该研究通讯作者、胸部/头颈部肿瘤内科副教授Lauren Averett Byers博士表示，SCLC是最恶性的几种癌症之一，占所有肺癌患者的15%左右，在美国每年有30000例新发病例。晚期SCLC的标准疗法是化疗，但是复发很常见，病人的平均生存期仅12个月，但是最近免疫疗法和化疗的联合使用已经成为了一种新标准，然而只有一小部分病人可以从这种新联合疗法中获益。

“尽管免疫治疗已经颠覆了我们治疗肺癌的方法，但是我们发现小细胞肺癌细胞很快就可以有效避开免疫系统，因此病人响应率较低。”Byers说道。“我们还想为我们的病人做更多，我们认为还有很大的改善空间。”

此前Byers发现SCLC中DDR通路都活化，抑制这些通路（如PARP和CHK1抑制剂）可以有效治疗动物SCLC模型。此外，DNA损伤程度越高的肿瘤对免疫治疗的响应程度越高。

“因此我们预测如果我们将PARP抑制剂或者其他可以引起DNA损伤的药物与免疫治疗联合使用的话，也许可以使免疫治疗的响应程度更高。我们发现我们将PARP或者CHK1抑制剂与免疫治疗联合使用之后，肿瘤显著变小，一些小鼠的肿瘤甚至完全消失。”PARP抑制剂与免疫疗法联合使用使得小鼠的肿瘤在一周左右就完全消失，因此无法进行进一步分析，而CHK1抑制剂的联合使用导致了60%的小鼠的肿瘤完全消失。

研究人员发现DDR抑制剂可以激活小鼠的免疫反应，从而增加肿瘤中杀伤肿瘤细胞的免疫细胞的数量。这个过程由一个叫做STING的通路控制，这个通路通常负责检测病毒或者细菌感染信号。在这项研究中，STING通路可以对DNA损伤产生响应激活免疫系统，最终使得SCLC细胞对免疫疗法更敏感。

“我认为这项研究的结果真的很让人惊讶，因为联合疗法非常显著增强了抗癌疗效。我认为我们的发现将使我们的病人获益。”

测试PARP抑制剂或者免疫疗法治疗SCLC的临床试验正在进行中。Byers及其同事希望在今年底启动临床实验研究这种联合疗法在人体的疗效，他们还希望这种疗法能在DNA损伤增加的其他癌症病人（如BRCA突变的乳腺癌以及卵巢癌病人）身上产生效果。

参考资料：Lauren Averett Byers et al.Evading the STING: LKB1 Loss Leads to STING Silencing and Immune Escape in KRAS-Mutant Lung Cancers.Cancer Discovery.DOI: 10.1158/2159-8290