昨天《C&EN News》发表一篇文章介绍目前别构抑制剂研发的火热场面。别构抑制剂虽然不是个新概念，而且早就知道别构抑制可能选择性更好、更容易成药、调控更精准，但因为受技术限制多数别构抑制剂并非来自设计而是意外发现。最近计算、结晶、筛选技术的快速进步令大规模理性设计别构抑制剂成为可能，因此这成为一个投资者热捧的寻找新药方向。不仅Relay获得创纪录的C轮融资、Nimbus成功把ACC2别构抑制剂高价卖给吉利德，Hotspot、Black diamond也高调登场。大药厂也不甘示弱，诺华的SHP2别构抑制剂令磷酸酶这一大类药靶重新回到制药界考虑范围。

药源解析

酶和受体是最常见的小分子药靶。调控这类蛋白功能最直接的办法是与其天然底物或内源性配体竞争活性腔的结合（即正构药物），天然底物如果无法与蛋白结合其功能也就无法实现，当然对受体来说也可以用小分子激动剂人工激活正在休假的受体。但是除了活性腔外很多蛋白有天然的调控域作为功能调控的一个机制、如PH蛋白域在不少蛋白中存在，有些未经演化压力优化的结合腔如果有合适配体也可能影响蛋白活性。通过这些活性腔外结合位点起效的药物统称为别构药物。对酶来说绝大多数是抑制剂，对于受体来说有阳性别构调控剂（强化受体信号传送）和阴性别构调控剂（削弱信号传送）。

别构药物和正构药物比可能有几个优点。一是选择性。很多蛋白都有同家族蛋白和同源异构蛋白使用非常类似活性腔、但功能不同。激酶、GPCR配体药物化学家一眼就能认出来，这令正构药物的选择性成为一个主要技术障碍。但别构调控腔却可能各有各的不同，伪激酶抑制剂是个提高选择性的例子。二是有些蛋白因为活性腔结构特殊所以成药性差，最有名的一类是磷酸酶。SHP2一直是制药界感兴趣的靶点但一直找到能进入细胞的活性配体很难，诺华前几年的别构抑制剂成药性要好很多。三是别构调控可能更精准。有些蛋白功能窗口较小，即需要调控又不能调控过度，这时候别构抑制剂因为不是直接粗暴阻断可能更可控。

虽然有不少药物是别构药物如药物化学最重要的一类药物、苯并二氮卓就是GABA受体的别构拮抗剂，但是理性设计这类药物却不容易。一个原因是这些有别构调控机制的蛋白通常有多个蛋白域，无论计算还是晶体结构获得都比简单蛋白更困难。GPCR、离子通道是最常见的药靶，20世纪末50%当时在市场上的药物是GPCR配体。但这类在细胞膜中存在的蛋白离开这个疏水环境不太容易正常折叠，蛋白本身也很大。GPCR的晶体结构很长时间内是个技术难题，当然现在已有很多结构了。另一个原因是筛选也比较困难，常用的基于结合力的FRET筛选一般用活性腔探针，无法找到别构配体。别构药物的活性经常较低、而且多数化合物库都是活性腔配体衍生物，所以基于活性的筛选如酶反应也比较难。最近10年出现的各种不需探针、不需标记的生物物理筛选技术不仅摆脱对探针的依赖，而且非常灵敏、可以筛选活性非常低的先导物。

当然和任何新技术一样有时投资者热情可能过高，现在技术已经成熟到可以大规模寻找别构药物也不是所有人都认同。虽然过去20年业界积累很多蛋白晶体结构，但多数是包含活性腔的蛋白片段，因为多数项目是寻找正构药物、而片段蛋白更容易纯化结晶。计算化学虽然也有长足进步，但这些寻找别构结合热点的技术还需要实践验证。化合物库的偏科也是个不容忽视的障碍，对某些新靶点类型如表观遗传靶点正构药物用已有化合物库也很难筛到。虽然仍有不少障碍，但是别构药物高选择性、扩大成药空间的潜力是个巨大的诱惑，令这成为和蛋白降解一样受到热捧的小分子新药研究方向。