亮点：
1）肿瘤细胞可将PD-L1通过外泌体运输到免疫细碎“大本营”
2）外泌体PD-L1可近程抑制免疫反应，推动肿瘤生长
3）抑制外泌体监管PD-L1将成为免疫治疗新标的目的
4）外泌体缺失的肿瘤细胞可要挟琐细的抗肿瘤免疫与回顾
5）基因编纂患者癌细胞无望成为新的免疫细胞疗法
以PD-1/PD-L1抗体为代表的免疫查抄点抑制剂也曾纯粹扭转了癌症治疗。一些先前无奈治疗的恶性肿瘤患者承受这类药物治疗后正在阅历经久缓解。然则，尽管疗效令人奋发，但只有20%的患者能够暂时响应PD-1/PD-L1抗体；此外，PD-1/PD-L1抗体对某些癌症的治疗造诣要比其它癌症好得多。是甚么缘由导致了这些情形让科学家们疑心不已。
图片根源：Cell
4月4日，宣告在Cell杂志上的一篇论文中[1]，来自加州大学旧金山分校（UCSF）的科学家们获得一个惊人的缔造：一些看起来PD-L1程度很低的肿瘤确实偷偷将少量的PD-L1送到免疫体系的大本营，这些远走异域的PD-L1长途抑制了抗肿瘤免疫反响。
率领该研讨的泌尿学教授Robert Blelloch博士说：“患者对免疫搜检点抑制剂的响应因癌种不合而大不不异。不过，即使在最佳的情况下，如彩色素瘤，也只要20%-30%的患者响应这类药物；而在后方腺癌中，相应免疫检查点抑制剂的患者比例不到10%。这象征着，大多数患者对这类免疫治疗无相应。为甚么会如许呢？咱们想晓得原因。”
在人体免疫细碎中，T细胞是守护健康的重要战士。当辨认出癌细胞，它们就会创议攻击。而癌细胞为了避开侵略，在其外貌批注了一种起着“隐形斗篷”浸染的卵白质，即PD-L1。当PD-L1与T细胞外面表白的PD-1卵白相结纳后，T细胞就会将癌细胞错以为正常细胞，并放任它们在体内“发展强大”。也恰是凭仗这一机制，癌细胞躲过了免疫系统的打击。
PD-1/PD-L1抗体之以是能抗癌，等于通过阻断PD-L1与PD-1之间的相互感召。“隐形斗篷”一旦奏效，癌细胞就无处藏匿，从而可被免疫零碎识别并消灭。
一些肿瘤对PD-1/PD-L1抗体发生耐药性的一个原因是，它们确凿不剖明PD-L1。此前，已有研究证明，在前哨腺癌患者的肿瘤细胞中，PD-L1蛋白水平较低可能完全缺失，这可能解释了为甚么这类患者对PD-1/PD-L1抗体响应率颇为低。
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然而，在最新公布的这篇论文中，Blelloch教授团队失掉了一个颇为一致的发明。他们的研究表现，前方腺癌肿瘤的确少量表明了PD-L1，但癌细胞并不有将PD-L1展示在细胞表面，而是通过被称为外泌体的分子“货船”将PD-L1运输了出去。
这些癌细胞中运载PD-L1的外泌体通过淋巴零碎或血液运动抵达淋逢迎。而淋迎合恰是免疫细胞被激活来珍爱机体的中央。在淋迎合，来自癌细胞的PD-L1卵白弘扬着近程抑制免疫细胞的劝化，禁止这类抗癌细胞找到肿瘤。
这好坏常紧要的缔造。外泌体PD-L1不是通过封闭肿瘤表面的免疫反馈，而是在免疫细胞到达肿瘤夙昔就施展了抑打造用。与正文在肿瘤细胞外面的PD-L1差异，外泌体PD-L1对现有的PD-1/PD-L1抗体具备耐药性，但原因不明。
“咱们的缔造代表了对教条的攻破。先前的研讨认为，PD-L1感化于达到肿瘤微情况中的免疫细胞；也就是说，免疫细胞在肿瘤微情况中才能碰到存在免疫抑制感化的PD-L1。然而，我们的数据表明，对付良多免疫检查点抑制剂耐药性肿瘤来讲，情况并非如此。这些肿瘤通过运输外泌体PD-L1到淋迎合来逃防范疫琐细的攻打，在淋趋承中，外泌体PD-L1能够近程抑制免疫细胞的激活。”Blelloch传授解释道。
Blelloch教授等之以是会想到钻研外泌体，是由于他们视察到了一些奇特的现象：在一些耐药性肿瘤中，尽管癌细胞PD-L1卵白程度较低，但PD-L1 mRNA水平尤为高。此外，实行发明，PD-L1蛋白理论上在某一时候被生产进去了，且不有被降解。
基于这些创造，科学家们想到了外泌体，并找到了消失的PD-L1卵白。
图片本源：Cell
为了证明外泌体PD-L1能够为癌细胞打掩护，研究人员使用了对免疫搜查点抑制剂耐药的小鼠前列腺癌模子。当他们未来自这些小鼠的癌细胞打针到康健小鼠中时，肿瘤瘤迅速生长。但当科学家们操作CRISPR手艺删除外泌体发作所需的2个基因时，被编纂的癌细胞无奈在基因相反的安康小鼠体内形成肿瘤。当然被编纂与未被编纂的癌细胞都能发生发火PD-L1，但只要没法孕育发生外泌体的癌细胞才能够在PD-L1被阻断时被免疫零碎辨认与侵略。
在另一项填补执行中，安康小鼠在被移植了被CRISPR编辑过的癌细胞后，又立刻被注射了随身带PD-L1的外泌体。终归闪现，注射到小鼠体内的随身带PD-L1的外泌体能够抑制抗癌免疫反响，从而使缺失外泌体的癌细胞造成肿瘤。
Blelloch传授认为，抑制外泌体释放PD-L1将成为一种新的治疗蹊径，不论是单独用药，照常散漫当前的PD-1/PD-L1抗体，都将无望压制大一小块患者对现有免疫查看点抑制剂的耐药性。
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在这项新研究中，科学家们还创造了另一个使人惊讶的结果。他们能够行使经CRISPR编辑的不足外泌体的癌细胞来要挟抗肿瘤免疫反馈，这种免疫反响能够靶向通常对免疫进击耐药的肿瘤。
详细来说，研讨中，Blelloch博士等首先将经CRISPR编纂的无法发作外泌体的癌细胞移植到畸形小鼠体内，而后等待90天。接着他们将未经编纂的癌细胞（这些癌细胞可能具有免疫逃逸技巧）移植到相同的小鼠体内。后果展示，在免疫细碎裸露于经CRISPR编辑的无奈孕育发生外泌体的癌细胞之后，未经编纂的癌细胞再也不被无视，免疫体系能够对这些先前没法被识其他癌细胞做出强无力的反响，制止癌细胞增殖。
研讨人员解释，在袒露于不克不及发生发火外泌体PD-L1的癌细胞后，免疫细碎会发作一种抗肿瘤回首。一旦这种影象构成，免疫系统就不再对外泌体PD-L1飞快，因此也能够靶向可发作外泌体PD-L1的癌细胞。
当被CRISPR编纂过无法发生外泌体的癌细胞和未被编纂的癌细胞同时被移植到统一只老鼠的不同部位后，科学家们再一次感觉吃惊。尽管两种癌细胞是同时打针的，但被CRISPR编辑过的癌细胞占主导位置，它们能够激活免疫细碎启动攻击，摧毁生长在另一边由未经编纂的癌细胞进行而成的可能能够抵当免疫反应的肿瘤。
这些缔造暗指了一种新的免疫疗法，即，患者的癌细胞可以经由基因编辑，今后再回输到体内，以激活免疫细碎攻打具备免疫反响耐药性的癌症。
总结来说，作者们认为，这一缔造的需要性是不问可知的。目前临床上还不有有效的药物能够抑制外泌体PD-L1的破欠安力。于是，进一步大白外泌体PD-L1的生物学本色有望带来新的免疫疗法，以并吞良多目前治疗有效的侵袭性肿瘤，让更多患者被害。
