人体的肠道中寄生着大量的微生物，这一微生物生态琐细与人体孕育发生严密的彼此作用，影响到人体生理学的多个方面。因而肠道菌群均衡可能与多种疾病相关，此中包孕炎症性肠病（IBD），癌症，自闭症，以及涵概糖尿病，血汗管疾病与肥胖症在内的代谢类疾病。
目前，有多家生物医药公司在掘客人类肠道微生物菌群中的消息，力求打点出基于肠道微生物菌群中特定“好”细菌的创新疗法。它们可以用来医治譬喻艰难梭菌（Clostridium difficile）净化等可能致命的很有问题净化，也可以用来调控肠道的免疫反馈，治疗诸如克罗恩病，溃疡性结肠炎等IBD。由于肠道微生物的免疫休养效率，钻研发现它可以显然影响癌症患者对癌症免疫疗法的反响。而肠道与大脑的支解也吸收了科学家们摸索经过影响肠道微生物来治疗肉体性疾病的方法。
近日，《Nature Reviews I妹妹unology》上的一篇深度综述对如何从微生物菌群中开掘基于微生物及其代谢物的免疫疗法进行了具体讨论。今日药明康德微信团队将与读者分享个中的卓越内容。
从粪便微生物移植中获得的经验和教导
微生物种群失调（dysbiosis）指的是由于疾病兴许其它缘故原由导致肠道中微生物的构成发生更动。最突出的例子是IBD或是一再艰难梭菌传染可以招致肠道微生物的多样性大幅度削弱。而治疗这些疾病的一个必要手段是粪便微生物移植（fecal microbiota transplantation, FMT）。多项病例表明，运用FMT医治艰巨梭菌传染能够到达80%的胜利率。FMT疗法的得胜为微生物在疾病病理发生中的需求劝化供应了强无力的证据，同时显示出基于微生物的疗法的潜力。
然则，粪便中哪些因素带来了FMT疗法的告捷却还没有失掉彻底廓清。这招致随后运用FMT可以或许粪便提取物来医治其它疾病时的造诣整洁不齐。比如，一款使用人类粪便提取物制成的在研疗法SER-109在1期临床试验中体现出医治困难梭菌传染的可喜疗效，也因此获患了美国FDA赋与的冲破性疗法认定。但是，在随后的2期临床试验中却无奈重复这些终究。这多是因为SER-109是从安康志愿者供应的粪便中提取生成的，不合志愿者体内肠道微生物组成差异，招致差异批次的SER-109中含有的治疗困难梭菌污染的有效成份也不同样。
因而，我们需要启迪感性方案的微生物疗法，找出详细验证过的细菌品种，用已经阐白的机制来医治特定疾病。那么，如何才能够找到这些“好”细菌种类，何况发明治疗特定疾病的机制？
挖掘微生物与宿主安康之间因果干系的钻研手段
当前发掘特定微生物种类与宿主健康之间因果关连的手段可以大体被分为两类，这两类研究方式可以起到相辅相成的浸染。
第一类研究办法应用喻为悉烦闷物（gnotobiotic animals）的动物模子来研讨一种或多半几种细菌对宿主的影响。这些动物模型运用肠道中没有细菌的无菌动物，从此在它们肠道中引入一种或几种细菌，何况分析这些细菌带来的影响。将这些细菌植入到疾病模型（譬如肥胖症）中可以进一步阐发它们对治疗可以或许减轻特定疾病的影响与作用机制。
另一种方式是赏析在疾病形状下发生更换的微生物份子或代谢物。运用这类策略，研究职员可以通过综合宏基因组数据（metagenomics data）来发现与特定疾病相关的生物合成旌旗灯号通路，并且据此缔造多种拥有这终生物合成旌旗灯号通路的微生物。
▲开掘特定微生物种类与宿主安康之间因果相干的手段（图片来源：参考质料[2]）
这两种战略从一致角度寻找医治性细菌，将两种战略紧凑起来，可能发现多种运用不合机制治疗疾病的微生物，从而构成组合疗法，更有效地治疗特定疾病。
微生物介导的免疫调理
应用悉烦懑物和基于代谢物的研发手段已经缔造了许多具有免疫调理作用的细菌和细菌代谢物。它们对宿主免疫细胞的影响与影响免疫反馈的机制对理性成立微生物疗法相当须要。
发生抗炎症成果的微生物种类及其感导机制
婴儿双歧杆菌（Bifidobacterium infantis）是一种常见的益生菌，它在母乳豢养的婴儿体内至少。婴儿双歧杆菌能够经过刺激树突状细胞中Aldh1a2基因的正文，促进维甲酸（RA）的生成，与TGFβ相离散，刺激FOXP3+ 疗养性T细胞（Treg）的生成。
懦弱拟杆菌（Bacteroides fragilis）外面的多糖A（PSA）能够经过与TLR2受体彼此感导，引发FOXP3+ Treg细胞的增生和IL-10细胞因子的发作，从而起到抗炎症感召。
除了这两种细菌以外，某些梭状芽胞杆菌（Clostridia）中提取的短链脂肪酸，两歧双歧杆菌（Bifidobacterium bifidum）皮相批注的CSGG多糖，也能够颠末不同旌旗灯号通路刺激FOXP3+ Treg细胞的增生。而由FOXP3+ Treg细胞介导的免疫打败机制可能用于医治炎症性肠病。
▲微生物的抗炎症感化（图片泉源：参照材料[2]）
发生促炎症效果的微生物种类及其作用机制
分段丝状细菌（SFB）吸附在肠道上皮细胞上后会激活Th17辅助型T细胞，并且推动IL-17细胞因子的排泄。SFB还能够推动促炎症的IL-22细胞因子的出产生。Th17辅助型T细胞是多种肠道细菌引发促炎症劝化的节点。它的过度激活会导致自身免疫性疾病，譬如类风湿性枢纽关头炎。
此外，肺炎克雷伯菌（Klebsiella pneumoniae）与沃氏嗜胆菌（Bilophila wadsworthia）能够激活Th1辅助型T细胞，并且推进烦扰素γ（IFNγ）的生成。这会减轻肠炎的症状。
▲微生物的促炎症感化（图片起原：参照材料[2]）
微生物对免疫查抄点胁制剂疗法的影响
基于微生物的疗法的一个研发重点是，廓清微生物与癌症疗法之间的接洽。这可能是微生物科学在今后5年中进行最快的倾向。免疫搜检点榨取剂给癌症治疗带来了革命性的旋转，可是患者对这一疗法的反响并纷歧致。比来的钻研表明，肠道微生物菌群的组成多是招致这一气象的起因之一。
三个一致的钻研团队经由在无菌小鼠模型中植入癌症患者粪便，研究了肠道微生物菌群构成统一PD-1抗体效果的影响。他们发现，匹敌PD-1疗法发生反馈的患者的粪便，在小鼠中也能捐赠显著缓解肿瘤生长。这显示出肠道微生物与抗PD-1抗体疗效之间的因果相关。
这些研究划分发现了与免疫查看点榨取剂疗效相关的差距菌种，其中搜罗Akkermansia muciniphila，双歧杆菌，与Faecalibacterium。
微生物疗法畛域的前驱公司Seres Therapeutics也曾初步1b期临床试验，查验该公司的SER-401是否增强患者抗衡PD-1疗法的反馈。SER-401是从康健意愿者中获取的口服微生物疗法，它的细菌特色与对免疫疗法制造生反馈的患者近似。
▲微生物匹敌癌免疫力与免疫查抄点压抑剂疗效的影响（图片根源：参考原料[2]）
理性方案微生物疗法
对微生物和宿主免疫零碎彼此感召机制的进一步熟悉，将扶助咱们缔造医治性微生物。与口服纯化的化合物比较，应用微生物疗法具有以下几个上风：由于微生物保具有身体的特定区域，它们可以向宿主递送心思浓度的分子，避免应用高剂量的混身性疗法，从而避免与之相关的毒副作用。而且，假如微生物能够长久定植，它们可以供应一种长期治疗的选择，可能只要要几次疗法就能达到长期运用纯化份子的成就。再者，活细菌能够激发宿主的多种旌旗灯号通路，可能经由过程尚未缔造的机制来加强治疗功效。
假如不需要激活多种旌旗灯号通路，那末运用纯化的微生物代谢物可能是一个可行的医治决意。好比，Symbiotix Therapeutics的主打打造品SYMB-104是一款从脆弱拟杆菌中提取的PSA制作品，它能够促成调理性T细胞的天生和抗炎症IL-10的打造生。当前在临床前试验中用于治疗IBD，多发性硬化症与其它免疫介导的疾病。
▲理性筹算微生物疗法的一致手段（图片泉源：参照资料[2]）
在打点基于微生物的疗法时，十分须要的一点是，垦荒策略让外来具有免疫疗养效用的疗法长期定植在已有的烦复微生物菌群中。由于分歧人之间的微生物菌群具有异质性，猜想细菌定植能否胜利仍旧是一个寻衅。咱们需要综合试验手段和总计机模子来规画微生物疗法，在包管免疫调理功效的同时维持微生物长期定植的能耐。
使用外来的营养成分是一种救助微生物固执定植的手段。比如，像菊粉多么的益生元，可以施舍某些品种的共生菌的生长。由益生菌和益生元一起造成的合成素组合疗法（synbiotic therapy）在复活儿中能够胜利防止败血症的发生。
合成生物学的停顿让我们能够遵照治疗需求来规画微生物疗法。比方，经由过程合成生物学可以对乳酸乳球菌（Lactococcus lactis）进行改造，让它们生成具备抗炎症遵从的细胞因子IL-10，从而起到治疗IBD的感化。对这一菌株的进一步改造让它们需要外源胸苷或胸腺嘧啶才能存活，从而提高了疗法的安然性。跟着细菌遗传工程妙技的提高，咱们可以让微生物成为在一小部分递送高剂量生物活性化合物的载体。
结语
微生物的多变性让它成为排汇人的医治靶标，添加或撤销特定微生物种类可能惹起一小部分和满身的免疫反应的弘大篡改。进一步了解微生物——代谢物——免疫体系之间的联系关系，能够让我们开收回平台武艺，拔取特定微生物来组成针对特定适应症的靶向疗法。不管使用野生合成也许人造的微生物，进一步理解微生物代谢制作物对宿主免疫琐屑的影响，都将显著提高咱们感性经管微生物疗法的手法。
