日前，Alnylam Pharmaceuticals公司宣布，该公司靶向氨基乙酰丙酸合成酶1（ALAS1）的RNAi疗法givosiran，在治疗急性肝卟啉症（AHP）的3期临床试验中达到重要终点和多项次要终点。这一结果在奥地利维也纳举行的国际肝脏大会上公布。

AHP是一类罕见遗传病，其特征是可能危及生命的疾病发作。对某些患者来说，长期衰弱性症状会对他们的日常生活和生活质量产生负面影响。AHP有四种亚型，都是由于基因突变导致肝脏内血红素生物合成途径中某种酶的缺失。这些缺失导致具有神经毒性的血红素中间产物氨基乙酰丙酸（ALA）和胆色素原（PBG）积累。ALA被认为是导致疾病发作和发作之间持续症状的主要神经毒性中间产物。目前，还没有获批疗法来预防疾病发作或者治疗疾病的慢性症状。

Givosiran是一款皮下注射的RNAi疗法。每月接受givosiran治疗能够显著持续降低肝脏中ALAS1的水平，从而降低ALA和PBG的水平至接近正常水平。Givosiran已经获得了美国FDA授予的突破性疗法认定和欧洲EMA授予的PRIME认定。

▲Givosiran作用机制（图片来源：Alnylam官网）

在名为ENVISION的随机双盲，含安慰剂对照的3期临床试验中，94名AHP患者接受了givosiran或安慰剂的治疗。在接受治疗6个月之后，givosiran达到了试验的主要终点，与安慰剂相比，将患者复合年发作率平均降低74%。Givosiran组中50%的患者在6个月的试验过程中没有出现发作，对照组这一数值为16.3%。此外，givosiran还达到5项次要终点，包括在急性间歇性卟啉症（AIP）患者中在3个月后将尿液中ALA水平降低91%；在6个月后将尿液中ALA水平降低83%；在6个月后将尿液中PBG降低73%。

“AHP患者具有高度未竟需求，这些结果表明我们可能为AHP患者和他们的家人提供一款新的治疗选择，”Alnylam公司研发总裁Akshay Vaishnaw博士说：“Givosiran能够显著降低疾病发作频率。我们坚信它有潜力成为治疗AHP患者的一种变革性疗法。”

根据这一结果，Alnylam计划完成givosiran的滚动新药申请（NDA），并且在今年年中向EMA递交营销授权申请（MAA）。

参考资料：

[1] Alnylam Presents Positive Complete Results from ENVISION Phase 3 Study of Givosiran, an Investigational RNAi Therapeutic for the Treatment of Acute Hepatic Porphyria. Retrieved April 12, 2019, from https://www.businesswire.com/news/home/20190412005455/en/Alnylam-Presents-Positive-Complete-Results-ENVISION-Phase