AMPK，全称为AMP-activated protein kinase，即AMP激活蛋白激酶，是体内能量稳态的主要休养因子。

1988年, 揭晓在European Journal of Biochemistry上的一篇论文首次正式命名了AMPK。之后的30年里，科学家们获患了许多关于其构造、调治以及心理浸染的紧要发现，况且对将该酶作为药物靶点的兴趣不息爬升。

少量证据表明，热量限制、流动、激素（如瘦素与脂联素）以及许多被用于传统草药的天然制作物能够激活AMPK。其它，研讨发现，世界上使用最宽泛的药物二甲双胍与水杨酸（阿司匹林和双水杨酯的活性成份）也可以激活AMPK，表明它们的药效可以也与疗养AMPK无关。前几年被批准用于治疗2型糖尿病的SGLT2压迫剂卡格列净也被证明以类似二甲双胍的方式间接激活AMPK。

不外，开发直接激活AMPK并能发挥治疗感召的药物不停是个应战。迩来，已有一些小份子被发明能够直接激活AMPK，很多团队正在调查这类AMPK感动剂的临床前与病例疗效，少数化合物已经进入病例执行阶段。

需要指出的是，尽管已经取得这些停顿，但AMPK冲动剂结果最适合医治哪类疾病，以及有哪些荫蔽的反感召仍在研讨中。

图片根源：Nature Reviews Drug Discovery

3月13日，来自加拿大麦克马斯特大学与英国帝国理工学院的两位科学家在Nature Reviews Drug Discovery上颁布发表了一篇深度综述。文章详细评价了靶向AMPK在多种疾病领域的医治潜力，包括代谢疾病、癌症、神经肌肉疾病、慢性肾病、疼痛和朽迈，并突出了这类新药研发的要害应战。

AMPK的构造

哺乳植物的AMPK是由3个亚基组成的异源三聚体复合物，详细包括：1）由PRKAA（protein kinase AMP-activated-α）编码的α催化亚基；2）由PRKAB编码的β调理亚基；3）由PRKAG编码的γ调治亚基。个中，α亚基和β亚基都具有两种亚型（α1、α2；β1、β2），而γ亚基具有3种亚型（γ1、γ2、γ3），这使得三种亚基可以装扮出12种能够的αβγ AMPK复合物。差别亚型之间一个显明的区别是相对于的组织分布。此外，一致物种（如地利小鼠）之间AMPK亚型的注解能够具备显著差异。在啮齿植物肝脏中，α1和α2剖明水准相似，β1和γ1是主要批注的调治亚基亚型，也即是说，啮齿动物肝脏评释主要α1β1γ1和α2β1γ1复合物的异化物。但是，在人类肝脏中，α1是首要抒发的催化亚型，α1β2γ1是首要表白的AMPK复合物。一样，γ2亚型在人类心脏中高注解，但在啮齿植物心脏中，γ1俨然才是首要表明的γ亚基。领会这些差异对于AMPK激动剂的研发具有必要意义。

AMPK的活性调理

AMPK的活性受多种激素和代谢信号的严气概控，涉及许多一致的机制（图1）。当活细胞内的直接能量来源——ATP下降时，细胞内的AMP与ADP程度会升高，从而导致AMPK被激活。科学家们对腺嘌呤核苷酸（AMP、ADP与ATP）调控AMPK也曾达成共识。说合AMP可使AMPK激活10倍，而AMP和ADP可增长Thr172（AMPK α亚基172位苏氨酸）的磷酸化（Thr172被磷酸化后，AMPK被激活）。无非，这类调治受AMP或ADP/ATP比值（AMP/ADP:ATP ratio）的影响。

图1 AMPK的心理与药理休养（图片来源：Nature Reviews Drug Discovery）

组成AMPK的亚基亚型也影响着腺嘌呤核甘酸对AMPK的休养，极为是γ亚基的亚型。γ亚基差别亚型同享着高度激进的羧基着末周边，该区域具有4个约60个氨基酸大小的胱硫醚-β-合酶（cystathionine-β-synthase，CBS）。包含全长γ1亚基的AMPK疗养核心的晶体组织显示，4个CBS域中有3个可说合核甘酸。CBS2不与核苷酸羁縻；CBS4位点寄义一个在心理前提下永远云散的AMP分子；CBS1和CBS3这两个位点以可换取的方式群集腺嘌呤核苷酸。

AMPK还能够被细胞内钙离子的增进激活，这是由钙/钙调卵白请托性卵白激酶激酶2（CAMKK2）介导的。由钙介导的AMPK激活仿佛在疗养某些组织中AMPK对激素的响应方面起并须要作用。

AMPK的心思死守

AMPK的激活会导致一致代谢途径中超越100种卵白质的磷酸化（图2）。而个中多量关头代谢蛋亮的磷酸化影响了脂质、胆固醇、碳水化合物和氨基酸的代谢以及线粒体从命、自噬与细胞成长。

图2 AMPK调控的卵白与通路（图片来历：Nature Reviews Drug Discovery）

疗养脂质代谢

AMPK经过多种底物的磷酸化来低落脂质储存，同时压抑脂肪酸和胆固醇合成。有钻研缔造，AMPK或是在体外与小鼠肝脏中经由过程Ser872的磷酸化压榨HMGR（HMG-CoA reductase，羟甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶）与胆固醇的合成，从而降低血清与肝脏胆固醇。

线粒体屈就疗养

AMPK还可经过调节线粒体违抗间接管制脂肪酸腐蚀速率，而这与一种被喻为A激酶锚定卵白1（A kinase anchor protein 1，AKAP1）的份子亲近关连。

其余，许多钻研获患有1个一致的缔造，即AMPK的激活增进了线粒体的含量。线粒体含量的这种更改大概是由于线粒体的合成（生物发生）和/或降解发生了篡改，而AMPK宛若在这两个方面都施展了疗养感导。AMPK可通适量种互补门路促成线粒体生物发生，如上调转录共激活过氧物酶体PGC1α（proliferator-activated receptor-γ co-activator 1α）。

碳水化合物代谢调理

除了经由历程疗养脂肪酸代谢间接影响碳水化合物的垄断，AMPK还经由多种机制直接调理管束碳水化合物代谢的通路。

钻研显示，在啮齿植物骨骼肌中，AMPK α2β2γ3异源三聚体的激活经过增强葡萄糖转运体4（GLUT4）的易位增长了葡萄糖摄取。而一旦葡萄糖进入细胞，就会麻利转化为葡萄糖-6-磷酸(G6P)，日后依照能量需求，G6P会直接进入糖酵解或糖原合成。在一些细胞中，AMPK的激活颠末磷酸化与激活6-磷酸果糖-2激酶(PFK2)刺激了糖酵解。

别的，操纵非特同性AMPK激活剂的早期研究表明，AMPK可压制症结的葡萄糖异生基因，如那些编码磷酸烯醇丙酮酸羧激酶（PEPCK）与葡萄糖-6-磷酸酶（G6Pase）的基因。这两种基因都已被证明在代谢杂遝中招致了肝脏葡萄糖的制作生无比。

AMP的药理学激活

许多间接（表1，见文末）或直接（表2，见文末）增长AMPK活性的药理学化合物曾经被开收回来，且很多化合物的感导内容已经被注明，少许化合物也已被准许使用或正在进行病例实验。

AMPK间接感动剂

AMPK是相应AMP和ADP水准的举高而被激活的，这也赞成了间接激活AMPK的大批化合物的感召机制(图1)。素质上，任何招致AMP/ADP:ATP比值升高的措置城市导致AMPK的激活。是以，许多激活细胞内AMPK的化合物是经由压抑线粒体电子传递链或导致线粒体解偶联来激活AMPK的。这并不怪异，由于这两种办法均或是消沉线粒体ATP合成。

举例来讲，二甲双胍（表1）可压迫线粒体中的复合物I，导致线粒体呼吸和ATP打造生下降，被证明激活了AMPK。为了推进肝脏外AMPK的活化，一些研究小组也曾劈脸启迪类似于二甲双胍的复合物I战胜剂，如R419（表1）。

一些本源于植物的天然产物也可通过胁制线粒体呼吸间接激活AMPK，如黄连素、槲皮素、多酚白藜芦醇（表1）。此中，白藜芦醇被钻研地最为广泛，它经适量种机制激活AMPK，包括克服线粒体听从和磷酸二酯，以及激活SIRT1。

AMPK间接激动剂还包括PT-1（经由压抑线粒体呼吸链激活AMPK）、卡格列净（经由榨取复合物I激活AMPK）、dinitrophenol（经由增进AMP/ADP:ATP比值激活AMPK）。需要指出的是，由于这些化合物是间接激活AMPK，因此，它们的一些感导大约不是由AMPK介导的。

AMPK直接感动剂

开荒AMPK直接感动剂最初首要聚焦在接头能够摹拟核苷请托激活的化合物，尽管那会AMPK上核苷酸荟萃位点的本性还不明晰。首个被创造的AMPK直接打动剂为5-氨基咪唑-4-羧酰胺核糖核苷酸（也称为ZMP），该化合物是具有细胞渗透性的前体AICAR（AMPK activator 5-aminoimidazole-4-carboxamide Ribonucleoside）的单磷酸盐衍生物（表2）。

最近，颠末对AMP模拟物的挑拣，有团队断定出了强变构AMPK激动剂5-(5-hydroxyl-isoxazol-3-yl)-furan-2-phosphonicacid（简称C2）以及2-(2-(4-(trifluoromethyl)phenylamino)thiazol-4-yl)acetic acid。别的，也有科学家开拓出了仿照ADP感化的分子，如O304。

直接激活AMPK的大多半化合物（如A-769662、PF249、PF06409577、PF739、SC4，表2）笼络在一个由α和β亚基彼此感导组成的非凡口袋上，这个口袋被喻为变构药物和代谢物（allosteric drug and metabolite ,ADaM）位点。团圆在ADaM位点上的配体可激活AMPK，防止其去磷酸化。迄今为止被剖断出的悉数ADaM位点冲动剂都与包含β1亚基的AMPK复合物分散的更严实（比拟涵概β2亚基的AMPK复合物）。

AMPK的两重激活

AMPK可以被与团圆酶内不同位点的配体激活这一事实为用双重处理激活AMPK提供了实际根本。有研究显示，当AMP联合salicylate（表2） 或A769662使历时，产生了协同激活AMPK的感化。一些其它研究经过使用差异的AMPK打动剂证实了双重激活AMPK的梗概性。

靶向AMPK的治疗使用

AMPK在调理多种细胞进程中的劝化暗指了AMPK激活疗法治疗多种一致疾病的后劲(图3)。

图3 AMPK在代谢剖析征中的组织特同性浸染（图片起原：Nature Reviews Drug Discovery）

代谢疾病

肥胖与2型糖尿病的流行促令人们需要开发新的治疗法子，以高涨它们的病发率与相干的并发症，包括非酒精性脂肪肝（NAFLD）、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)和血汗管疾病（CVD）。正如前文所说，少许钻研表明，AMPK的激活会推动脂肪酸侵蚀、线粒体听命、自噬与骨骼肌葡萄糖摄取，同时抑制炎症、脂肪酸与胆固醇合成，这为靶向AMPK治疗代谢疾病供给了强有力的实际依据。

肥胖

飞扬热量摄入与增多能量花费都受AMPK的休养。颠末联合这两种蹊径来减少瘦削是有效治疗心脏代谢疾病多个方面的手段之一。有研究表明，下丘脑AMPK响应饥饿素或低血糖被激活后，可刺激食欲；而响应瘦素和胰岛素活性飞腾后，榨取了食欲。

别的，除了压迫食欲，下丘脑AMPK活性的消沉也梗概通过增进能量泯灭来促退瘦身。跟着近来愈来愈多特异性AMPK胁制剂被缔造，如SBI-0206965，钻研将AMPK打败剂递送到中枢神经系统是否能够榨取食欲和促进瘦身将是一件幽默的事情。其余，评估脂肪组织中AMPK的激活与食欲压迫疗法（如GLP1受体感动剂）相汇集是否能够对减肥和治疗肥胖发生协同感化也将颇有心思。

NAFLD、NASH

NAFLD被界说为肝脂肪堆积(占肝重量>5%)。当前能有效治疗NAFLD与NASH的药物有限。

有研讨显示，在啮齿类动物模子中，行使A-769662激活肝脏AMPK可减少NAFLD（由于溶解度差、生物操纵度有限以及效能一样平常，A-769662只能局限于病例前钻研）。以后有了多项研讨表明，经由基因项目才具或药理学才略激活AMPK可减少NAFLD、肝脏胰岛素抵拒以及炎症与肝纤维化的符号物。

不过，尽管多量AMPK感动剂在NAFLD小鼠模子中闪现出了主动的浸染，但开辟治疗人类NAFLD的AMPK直接感动剂有一个症结的寻衅：小鼠肝脏中主要表述的β亚基的亚型与人类肝脏不同，前者是β1，后者是β2。

CVD

大大都心脏病发作和中风是由血栓和动脉粥样软化斑块造成招致的，而这两个因素又与受AMPK疗养的低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)和慢性低度炎症的抬高无关。钻研表明，削减动脉粥样软化斑块内的脂质负荷与炎症性巨噬细胞多是减少心血效能件的紧要战略。

除了LDL-C和炎症举高外，CVD的一个需要危险因素是高血压。多量研究表明，AICAR可以降低啮齿类动物和人类的血压；一些研讨证实，PF-06409577与O304也能施展相似的感召。O304用于医治2型糖尿病患者的一项IIa期病例研究显示，AMPK打动剂具有抗高血压感导，这说明，降血压多是AMPK激活减少心血效力件的一个紧要机制。

小结

正如上文所述，AMPK的药理激活对心脏代谢疾病的许多方面都有自动的感召，包括高血糖、高血脂、NAFLD、胰岛素抵抗、高血压与慢性低度炎症。这些效应也许是经由同时调制多个分歧组织中（包括脂肪组织、肝脏、巨噬细胞等免疫细胞、骨骼肌、心肌与肾脏）的多个分子靶点介导的。

癌症

癌症战胜因子与致癌基因（如PTEN、LKB1、mTOR、p53、RAS 与 MYC）的渐变通常与AMPK活性降低有关。相反，AMPK解释和活性的添加与人类多种肿瘤类型的存活率提高有关，这表明AMPK在癌症中兴许阐扬需要感召。研究表明，缺乏AMPK的肿瘤的一个显著特征是乙酰辅酶A羧化酶（ACC）磷酸化的减少和复生脂肪天生速度的添加。AMPK间接感动剂（二甲双胍、苯乙双胍或卡格列净）和直接冲动剂（水杨酸、MT 63–78、991，见表2）诱惑的对复活脂肪生成的压抑与多种肿瘤类型的增殖下降亲昵关连。

AMPK还能够经由历程直接和间接调治许多其它对调理细胞成长与增殖相当紧要的重要路径来发挥抗肿瘤活性。举例来讲，有研究表明，细胞成长可经由历程Hedgehog与Hippo通路的AMPK压榨而进一步受到限定。

无非，靶向AMPK来抗癌并不简单。在某些情况下，增进或维持细胞AMPK活性大要是弗成取的。比喻，有研讨发明，在KRAS和p53肺肿瘤中，AMPK的缺乏低落了肿瘤负荷。另有证据表明，用AMPK直接冲动剂（A769662）处置肿瘤细胞促进了细胞在低氧条件下增殖。因而，调控AMPK来治疗癌症仍需被进一步研究。

新顺应症

神经肌肉疾病

AMPK对肌肉恪守有多方面的影响，这对神经肌肉疾病的医治梗概是无益的。研究表明，不够AMPK的小鼠的肌肉会火速疲劳，而AMPK的慢性激活促成了慢肌纤维的发育，这类纤维对改良杜氏肌养分不良小鼠模子的肌肉效用很必要。其他，用AMPK冲动剂医治小鼠和人类被证实增长了肌肉的血液灌注，这也可以或许有助于改进肌肉功能。未来，钻研肌肉特同性AMPK感动剂在杜氏肌营养不良等肌病小鼠模型中的感导将具有紧要意义。

肾脏疾病

慢性高血压、肥胖与2型糖尿病放慢了慢性肾病的进行以及常染色体显性遗传性多囊肾病向终末期肾病发展。研讨显示，二甲双胍迷惑的AMPK激活可改善肾违抗。其余，有证据表明，AMPK的激活概略能够经过降服mTOR减少糖尿病肾病的发展。

慢性痛苦悲伤

许多研究表明，AMPK的激活梗概会压榨促退神经勾当的通路，而这些神经勾当与病理性疼痛信号无关。有研讨发明，在临床前模子中，AMPK的激活能消沉痛觉感触器的喜悦性。当然AMPK在痛觉中实际上切劝化当前还不清晰，但它为治疗慢性痛苦悲伤提供了一个荫蔽的有吸引力的靶点。

衰老

科学家们晓得AMPK活性会跟着人类和啮齿植物组织衰老而削弱已有多年；可是，发生这种景遇的机制尚不明晰。迩来的研究表明，DNA委托卵白激酶（DNA-PK，该酶的活性会响应DNA双链断裂而增长；而DNA双链断裂会跟着苍老增多）通过打败Thr172磷酸化压抑了AMPK活性。许多激活AMPK的疗法，如体力运动、热量限度、白藜芦醇和二甲双胍，也能延长命命。

钻研表明，靶向AMPK会对朽迈发生影响可能与休养了线粒体交融与自噬有关，由于衰老通常与伟大的、有流毒的线粒体的蕴蓄无关。另外，有了证据显示，激活AMPK或许有利于朽迈是由于这类激活战胜了多种炎症通路，而这些通路或者加入了线粒体含量的管束。有团队缔造，二甲双胍可以增加多种组织的AMPK与线粒体依顺，而这类劝化与小鼠氧化毁伤、慢性低度炎症降低以及寿命（包括安康寿命）改善无关。AMPK感动剂槲皮素与达沙替尼联合使历时，也被证明在啮齿植物中具有抗衰老劝化。不过，这些在动物模型中视察到的利益可否在人类中得以复制尚有待必然。

总结

激活AMPK对多种慢性疾病的预防和医治有益这一假说获取了少许证据的赞成。一些AMPK感动剂也已进入临床开发阶段。可是，靶向AMPK仍有一些需要的平安标题问题需要担任思考与查询拜访，比如激活AMPK可以或许会促退心肌肥厚或癌细胞在低氧条件下存活。为了防备这类题目，可以尝试开荒针对特定组织（如肝脏、肌肉等）的AMPK冲动剂。另一个需要重点思量的标题是，激活AMPK的小份子药物的最好药物动力学与药效学。

与拓荒其它类型的药物沟通，终极，确定AMPK感动剂长期安然性和有用性的仅有方法将是进行更广泛的病例执行。直到这些履行完成，AMPK是否是多种疾病药物的有用靶点这一多年未解之谜的谜底才会真正浮出水面。

表1 AMPK间接打动剂

数据来历：Nature Reviews Drug Discovery

表2 AMPK直接冲动剂