卤代核苷与卤代核苷酸类份子在药物上有着极为遍及的使用，譬喻丙型肝炎病毒（HCV）治疗药物索非布韦（sofosbuvir）与癌症医治药物吉西他滨（gemcitabine）。（图一）个中，索非布韦（sofosbuvir）与ribavirin或ledipasvir的联合疗法为环球近1.5亿慢性HCV患者供给了方便、安全的治疗决定。是以，该类药物的拓荒意义尤其大。
图一 sofosbuvir和gemcitabine结构式
卤代核苷酸化合物ABBV-168是AbbVie启示的新型抗HCV药物分子，其在体内概略转化成药理活性分子磷酸酯4。当前的开发数据显示了ABBV-168宏壮的成药潜力，因此AbbVie将其作为临床候选药物分子正在进行积极开荒，此中工艺开荒便是需要的工作之一。
图二 ABBV-168及三磷酸衍生物4机关式
如图三所示，ABBV-168的合成难点主要有两个：其一是差迟称卤代反响；其次是选择性糖基化反响。于是，AbbVie关于ABBV-168的唱功启示也主要驱散于这两步反响的优化。
图三 2'-溴尿苷核苷合成策略
图四是ABBV-168核苷14的初始合成唱工。在该唱工中，研究职员使用D-(+)-核糖酸-GA美女A-内酯9为质料，首先使用TIPS珍爱醇羟基，以及在碱LHMDS浸染下于NFSI孕育发生F代反馈得到中间体10；今后在碱LHMDS劝化下与NBS出产生Br代反馈失去两端体11；中间体11在DIBAL-H感导下制造生还原反馈，并用BzCl对回生成的羟基进行关怀获得两头体12；不敷的是，在以后的糖基化反应中，钻研人员使用Vorbruggen垦荒的前提，得到的dr值只要9：1，且个中的9份是不需要的异构体，这一步同样成了该工艺最大的不足之处；末端，化合物13脱去Bz及TIPS顾惜基即取得枢纽化合物14。
图四 ABBV-168核苷14的初始合得胜底
上述初始合成工艺因为糖基化反馈失去的大多利害方针手性的制造物，其总打造率不到1%，因而仅能满足晚期容易活性测试。为了进一步的研讨及满足未来市场需求，AbbVie又斥地了ABBV-168的二代唱工。
在ABBV-168的二代功底中，研讨人员首前辈行的是糖基供体16的合成。如图五所示，钻研职员让化合物10在1,2-二溴四氯乙烷作为Br代试剂的条件下获取化合物11（dr值为9：1）；DIBALH还原化合物11中的羰基得到化合物15；然后使用PMBz眷注新生成的羟基，TBAF脱去TIPS关怀后又用PMBz发展关切就可得到症结两端体16，总出产率达88%。
图五 糖基供体16的二代合获胜底
失掉关头两头体16后，经过糖基化反应获得化合物17，然后再氨感召下脱去爱惜基即获取化合物14，AbbVie的研究职员还告捷拿到了化合物14的单晶。
图六 ABBV-168核苷14的二代合成做工
上述二代唱功只管较原有唱工在出产率等方面有很大美化，但在大范围生产上依然具备诸多标题，主要有：多措施需要色谱柱拉拢；两步需要使用高温实行；使用了大品质TIPS珍惜基等。因此，研讨人员又进一步发展了ABBV-168三代唱功开荒。
图七 糖基供体16的三代合胜利底
与畴昔差别，在三代功底中，钻研人员使用了醛基化合物19为初始原料，通过Reformatsky反响失去二卤代化合物21；将化合物21转化成醇22后，使用PMBz对醇羟基发展爱护，并还原酯羰基得到化合物23；而后用PMBz关爱重天生的醇羟基即取得化合物16。
图八 糖基化反响前提美化
告捷获得化合物16后，研讨职员对糖基化环节法度进行了优化，但可惜的是，优化最高的收率也仅为50%（图八），虽然有所改进，但仍有宏大改良空间，AbbVie的研讨人员闪现还会进提高一步斥地。
图九 ABBV-168的合成
如图九所示，上述三代唱功获取的症结中间体14与磷酸酯化合物18发展缩合即成功得到指数分子ABBV-168。
图十 ABBV-168三代合成唱功汇总
以上对ABBV-168的三代合成唱功发展了总结，总的来说，第三代工艺无需发展色谱柱结纳、各顺序平面抉择性高、总制造率高，这些方面的改善使得其愈加适用于家当化大范围生制作。不足的地方是糖基化反响的制造率仍旧不高，还需要进一步优化。AbbVie方面指出，三代做工也曾具备ABBV-168kg级生制造后劲，当然，AbbVie并未满足于此，将来还会对工艺进进步一地势优化改良。
