首页 | 设为首页 | 加入收藏

19岁少女在广东佛山花海自拍 不幸被火车撞亡

北京西直门一小区发生燃气爆燃 因燃气管被挖断

习近平创建首个创新战略伙伴关系

四川省委常委李昌平转任国家民委副主任

江西一老桥下现女童尸体 初步判断已死亡一周

广东落马官员劝哥哥适可而止遭反讽:管好你老婆

鹿晗粉丝通宵排队跟偶像扶过的邮筒合影,素质棒棒哒!

沈阳市民一算吓一跳:1年光周末遛娃就花上万

“第二届全国手机媒体看江西”启动

近一年合肥5干部意外身故 高曙东坠楼案排除他杀

19岁少女在广东佛山花海自拍 不幸被火车撞亡

北京西直门一小区发生燃气爆燃 因燃气管被挖断

习近平创建首个创新战略伙伴关系

四川省委常委李昌平转任国家民委副主任

江西一老桥下现女童尸体 初步判断已死亡一周

广东落马官员劝哥哥适可而止遭反讽:管好你老婆

鹿晗粉丝通宵排队跟偶像扶过的邮筒合影,素质棒棒哒!

沈阳市民一算吓一跳:1年光周末遛娃就花上万

“第二届全国手机媒体看江西”启动

近一年合肥5干部意外身故 高曙东坠楼案排除他杀

环丙基在药物中的应用

来源: | 2019-04-22 22:15:37 | 人气:

导读:早在1882年,环丙烷环就被初次合成[1]。它是一种无色、易燃、有甜味的气体,具有麻醉特点[2]。人造环丙基骨架具有于除虫菊提取的除虫菊酸(化合物1)中,有助于该植物的杀虫效果[3]。

早在1882年,环丙烷环就被初次合成[1]。它是一种无色、易燃、有甜味的气体,具有麻醉特点[2]。人造环丙基骨架具有于除虫菊提取的除虫菊酸(化合物1)中,有助于该植物的杀虫效果[3]。此种化学机关的特点有:1. 三个碳原子处于同一平面内;2. C-C键长相对较短(1.51 A);3. C-C键介于单键和双键之间,有类似双键的性子;4. 环丙基中的C-C键比直链烷烃的C-C键的化学活性要高,键长更短,键能更高。


因为环丙基环的化学构造差距于直链脂肪烃与其他多元脂肪环,使其在化学使用中被普遍存眷。在药物份子设计中,环丙基环往往被使用,并且环丙基环在药物分子中施展着多种劝化:


①增强药物的药效;


②消沉脱靶劝化;


③代谢追求不舍性;


④增多血脑樊篱浸透率;


⑤飞腾血浆肃除率;


⑥增强对受体的亲与力;


⑦限度多肽/仿照肽构象,制约多肽的水解作用;


⑧改进药物的解离度(pKa)


在药渡数据库中,咱们用环丙基构造以子结构检索到药物信息374条,此中上市药物66条。抗污染药物数据最多,约占总数的三分之一;心脑血管药物、呼吸体系药物以及物质阻滞药物三者相加占比41 %;而剩下的25 %则由抗肿瘤药物、神经体系药物以及内渗出与代谢药物并吞。由于篇幅有限,咱们只展示一小部分上市药物。


1.净化性疾病


净化性疾病是环丙基药物最为重要的使用领域。此类药物可用于细菌污染、呼吸道传染、耳鼻喉科感染、革兰氏细菌净化以及艾滋病等各类疾病。然而,从2010年到当时上市的9个环丙基药物中,医治丙肝的药物多达7个。这也使得NS3/NS4A靶点成为即DNA拓扑酶(TOP)和HIV-1病毒逆转录酶(RT)之后,环丙基药物的又一需求靶点。


众所周知,慢性丙型肝炎病毒(HCV)净化是诱发肝病的重要缘由,可引起进行性纤维化,并大约导致肝硬化、肝细胞癌、肝衰竭与出生。该慢性病是通过丙型肝炎病毒的高遗传变异性以及一些强有力的病毒回避宿主免疫的策略造成的。HCV NS3/4A蛋白是一种膜靶向丝氨酸蛋白酶,子细使病毒多蛋白幼稚。NS3卵白酶活性对于病毒复制来说是必须的,一项实行直接证相熟这一点,研讨者在黑猩猩肝脏接种的一个活性位点渐变HCV份子克隆惹起了非生产性传染[4]。随着病毒劈头劈脸大量进行宿主免疫隐匿战略,NS3/4A卵白酶的外围浸染就在于扶助HCV对立抗病毒天赋免疫信号。它可陵犯病原体识别TLR3-和RIG-I/MDA5介导的信号传导,通过堵截trif和mavs(也称Cardif、VISA或IPS-1)旌旗灯号转接器,离别禁止I型侵陵素(IFN)基因的转录激活与IFN刺激基因(ISGs)[5]。由于这些原因,NS3/4A蛋白酶是一种被宽泛钻研的病毒卵白[6]。NS3/4A 克服剂的研究也成为了当下药物研发任务的抢手。


1555899557053.jpg

2.呼吸系统疾病


环丙基药物作为DNA拓扑酶(TOP)降服剂,不单在抗污染疾病领域中应用遍布,在呼吸琐细疾病中也阐扬着国家栋梁的感导。最近上市的两例该领域环丙基药物均为TOP战胜剂,离别为2014年在中国台湾上市的苹果酸奈诺沙星(Nemonoxacin Malate)以及2015年韩国上市的Zabofloxacin Hydrochloride,首要用于医治肺炎和因细菌导致的肺病等。


3.心脑血管疾病


血汗管疾病是寰球优等死因,每年死于心血管疾病的人数多于任何其他死因。它采集一系列心脏血管的疾患,网罗冠芥蒂、左近末梢动脉血管疾病、风湿性心脏病、天赋性心脏病、深静脉血栓和肺栓塞等。高脂血症是血汗管疾病的需求风险成份,高胆固醇血症特别是血液中低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水准过高,能够沉积在动脉管壁上形成斑块,引起动脉粥样软化。同时,LDL-C太高还可以或许惹起冠芥蒂。人体中的胆固醇由代谢两头制作物乙酰辅酶A(CoA)经约30步反响合成,该过程当中羟甲基戊二酰辅酶A合酶(HMGCR)为限速酶,该酶压迫剂可战胜胆固醇的生物合成,从而飞扬体内胆固醇水平。环丙基药物匹伐他汀(Pitavastatin)等于一类HMGCR,该类药物被许可用于医治原发性高脂血症或异化性血脂无比患者作为饮食辅助疗法,以飞腾总胆固醇(TC),低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C),载脂卵白B(Apo B),甘油三酯(TG),并增多高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)。



4.物资窒碍


物质阻滞席卷范围普及与症状各别的一系列标题。可是,精神障碍的一样平常特征但凡具备不畸形思惟、热心、举止和与外人相关的某种组合。例子涵概精力割据症、纳闷症、精神发育迟懈弛滥用药物造成的病症。这类障碍少数可获胜地进行治疗[7]。


环丙基物质阻滞类药物历史悠长,Concordia公司研发的硫酸反苯环丙胺(Tranylcypromine Sulfate)于1961年在美国上市,该药作为单胺腐蚀酶(MAO)压迫剂可用于医治重度沉闷症。然而进入21世纪,环丙基药物在该领域鲜有攻破,最近上市的是2013年森林试验室(Forest)的盐酸左旋体米那普仑(Levomilna cipran Hydrochloride),它是在1996年上市的盐酸米那普仑(Milna cipran Hydrochloride)的根本上研发的。左旋体米那普仑抗抑郁浸染真实切机理尚不清楚,但被以为与中枢神经琐细中的5-羟色胺和去甲肾上腺素的增效浸染相关,这种增效浸染通过压制5-羟色胺和去甲肾上腺素转运蛋白的再摄取实现。非临床研究显示,左旋体米那普仑是一种强效的与决议性的5-羟色胺与去甲肾上腺素再摄入降服剂(SNRI)。该药合用于治疗重度生动症(MDD)。


除此之外,焦急症同样是环丙基药物涉足的领域,早在1986年,Nihon Generic研发的氟托西泮(Flutoprazepam)就通过了日本医药品医疗东西综合机构(NMPA)的允许,得以在日本上市。氟托西泮是一种γ-氨基丁酸A受体(GABAAR)冲动剂,被容许用于治疗神经官能症与心身疾病(十二指肠溃疡、慢性胃炎、肠易激解析征和高血压等)的焦炙、紧张、烦闷、易倦怠与寝息阻滞等。除此之外,近似感召机制的环丙基药物尚有普拉西泮,它是一种长效的苯二氮?类药物,本质大致上与地西泮相似。口服后,普拉西泮在肝中经由普遍的首关代谢后,构成奥沙西泮和去甲西泮。普拉西泮的药理学活性主假如通过去甲西泮完成的。


1984年,美国食物药品照管整治局(FDA)许可了由Teva研发的盐酸纳曲酮(Naltrexone Hydrochloride)上市销售。自此,环丙基类酒精依托药物问世。盐酸纳曲酮(Naltrexone Hydrochloride)是奇怪性阿片(Opioid receptors)类拮抗药,劝化与纳洛酮相似;但该药管事比纳洛酮更强,感导光阴更长。除了治疗阿片类药物请托与酒精拜托,它已经试验用于其他成瘾性疾病。


5.肿瘤


与夙昔引见的嘌呤、糖类、吲唑等结构骨架有些分歧,波及癌症的环丙基药物宛若较少。直到2012年之后,环丙基才最早更多地应用于抗癌药物。在独一的6条抗癌药物静态中,VEGFR战胜剂占有最紧要的职位,2018年上市的盐酸安罗替尼(Anlotinib Dihydrochloride)等于一例,作为一种新型小份子多靶点酪氨酸激酶胁制剂,能够有用克服VEGFR、PDGFR、FGFR、c-Kit等激酶,具有抗肿瘤血管生成和战胜肿瘤成长的感化,其劝化机理与索拉菲尼和培唑帕尼类似,份子机关与西地尼布、卡博替尼、舒尼替尼近似。该药主要用于既往至少蒙受过2种零碎化疗后呈现搁浅或复发的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的治疗,用于治疗软组织肉瘤和小细胞肺癌也已在中国提交上市要求。此外本品对复发/转移性鼻咽癌、食道癌、骨原发恶性肿瘤、初期胃肠胰神经内渗出肿瘤G3、胃癌、结直肠癌、初期肾细胞癌、肝细胞癌、分化型甲状腺癌、初期甲状腺髓样癌、头颈部癌、自然杀伤/T细胞淋巴瘤、Ewing’s肿瘤转移等的研究也在进行中。


6.神经细碎疾病


临时以来,镇痛药不绝是神经琐细疾病领域绕不开的话题[8]。早在1981年,Indivior公司研发的盐酸丁丙诺菲(Buprenorphine)就获取美国FDA许可上市。近30年后的2010年,美国普渡(Purdue)的游离态丁丙诺菲也被推向市场。两者均为μ阿片受体冲动剂和κ阿片受体抑制剂的阿片类镇痛药。作为麻醉辅助药用于减缓中度至重度痛苦悲伤。丁丙诺啡也用于阿片寄予性的治疗。


近年来,环丙基药物在神经零碎疾病领域还有新的冲破。2014至2015年,开头由百时美施贵宝(BMS)研发的他司美琼(Tasimelteon)先后通过美国FDA和欧洲EMA准许上市。Tasimelteon是褪黑激素MT1和MT2受体打动剂。褪黑素是一种激素,它产于松果体,来自人体必须氨基酸中的色氨酸。主要动物钻研事实注释:褪黑素可增加中脑与下丘脑氨基丁酸与5-羟色胺的浓度,行进吡哆醛激酶的活性,吡哆醛激酶可列入氨基丁酸、多巴胺和5-羟色胺的合成。因此,褪黑素受体被认为与人体昼夜节律的牵制相关。该药是FDA容许的第一个用于治疗非24小时觉醒零乱(N24HSWD)的药物。


7.内渗出与代谢琐屑疾病


人体中的嘌呤代谢无比会招致尿酸程度偏高,引起高尿酸血症[9]。高程度的尿酸与体内的钙离子群集生成的尿酸盐,可堆积在脚趾、膝枢纽关头与肾脏中,惹起痛风和肾结石,给患者造成极大地疾苦。2015年上市的环丙基药物雷西纳德(Lesinurad)最早由Ardea公司研发,后阿斯利康通过收购该公司失掉其制造品。Lesinurad是寰球首个获批的尿酸盐重吸收转运子(URAT1)按捺剂,联合黄嘌呤腐蚀酶战胜剂治疗高尿酸血症相关的痛风。


参照文献:


[1] Freund, A. Ueber trimethylen. J.Prakt.Chem. 1882, 26,367-377.


[2] Henderson, V.E.; Lucas, G.H.W. Cyclopropane: a new anesthetic. Anesth. Analg. 1930, 9, 1-6


[3] Tanaji T. Talele. The “Cyclopropyl Fragment” is a Versatile Player that Frequently Appears in Preclinical/Clinical Drug Molecules. J. Med. Chem. 2016, 59,8712-8756.


[4] Kolykhalov, A.A.; Mihalik, K.; Feinstone, S.M.; Rice, C.M. Hepatitis C virus-encoded enzymatic activities and conserved RNA elements in the 3’nonstranslated region are essential for virus replication in vivo. J. Virol. 2000, 74, 2046-2051.


[5] Dustin, L.B.; Rice, C.M. Flying under the radar: the immunobiology of Hepatitis C. Annu. Rev. Immunol. 2007, 25, 71-99.


[6] Laurent C.C.; Martin B.; Daniel L. Hepatitis C Virus NS3/4A Protease Inhibitors: A Light at the End of the Tunnel. Viruses. 2010, 2,1752-1765.


[7] 世界卫生组织web: https://www.who.int/topics/mental_disorders/zh/.


[8] Cynthia Wei-Sheng Lee; Ing-Kang Ho. Pharmacological Profiles of Oligomerized μ-Opioid Receptors. Cells. 2013, 2, 689-714.


[9] Velibor T., et al. Clinical and Functional Characterization of URAT1 Variants PloS ONE, 2011, 6(12): e28641.


相关推荐

上海一男子自挂高架桥下 身穿“冤”字背心 上海一男子自挂高架桥下

现场现场  法晚深度即时(稿件统筹 朱顺忠 实习生 尚妍)今日,法晚记者从上海市公安局静安分局官方微博获悉,今日9时40分许,静安公安分局接110报警称:在共和新路、中山北路路口

北京今起十条大街禁行电动自行车 警方先期劝离 北京今起十条大街禁行电动

  今天上午,东单路口由北向南横穿长安街的电动自行车骑车人在非机动车道等待放行。甘南摄  今天早晨,长安街的非机动车道上,不见了高速穿行的电动车,也没有一路疾驰的电动三

 

编辑推荐

特别头条