三腐蚀二砷(As2O3)打针液(Trisenox?)，在2000年9月25日获FDA核准用于治疗难治性复发性急性早幼粒性白血病(APL)，由Cephalon的(Teva子公司)上市销售，后于2016年11月经EMA准许联合维甲酸一线医治新确诊中低求助紧急性早幼粒细胞白血病。砒霜，汗青上无名小卒的毒药，自此开始作为治疗药物进入人们的视野。那As2O3是如何改恶人类的安康的，海外的研讨者对此也做出了重大进献，本文对As2O3的发明、药用机理、病例疗效、平安性及国内研发情况简单介绍，揭开“砒霜蜜糖”之谜。

砒霜与As2O3

砒霜又叫信石或鹤顶红，作为汗青八学名毒药之一，汉质帝刘缵和武大郎均死于此毒药。砒霜的主要成份是三腐蚀二砷。自然界的砷首要以雄黄(As4S4)与雌黄(As2S3)两种形式具备，雄黄与雌黄加热到未必温度后砷在气氛中被氧化As2O3。古代的银针试毒测试的等于不纯砒霜里的硫化物。As2O3外观为纯白色霜状粉末，故称砒霜。As2O3为无机剧大麻，致死量为0.1-0.2g。

国内As2O3的创造过程：从毒药到医治白血病药物

前人云“以毒攻毒”、“一物降一物”，药力偏激就酿成为了毒药，反之管束毒力又可成药，千百年来莫不云云。作为以毒攻毒的典范，砒霜有了作为入药的纪录，孙思邈在《备急千金要方》中首创独霸砒霜治疗疟疾，北宋的《开宝本草》、明代李时珍的《本草纲领》都记载了砒霜的药性，明末清初陈司成用锻炼后的砒霜治疗梅毒。西方在20世纪有了用亚砷酸钾治疗白血病的记实，但未获普遍遭受[1]。

20世纪70年月，国家要求都市医生到乡间为农民看病，因而组成为了“城市流动医疗队”办事农村，并夸大“中国医药学是一个伟大的宝库，应该奋力挖掘，加以前进”。在巡回过程中哈医大一院的韩太云等缔造由砒霜、轻粉(氯化亚汞)与蟾酥构成的“713”打针液对某些肿瘤无效，然则毒性较大。1973年，张亭栋等人了解了以砒霜和微量轻粉组成的“癌灵1号”注射液对白血病的治疗感召。1974年，他们以哈医大一院中医科和检修科的署名，发布论文化确提出“癌灵1号”可以治疗多种白血病，有些急性白血病可以抵达彻底缓解(CR)。1979年，张亭栋等人在《黑龙江医药》宣告论文，分明了“癌灵1号”的无效成分为As2O3，并且指出对急性早幼粒白血病(APL)成效最好，也即是目下当今的M3型白血病[1]。

至此，海内钻研者最早提出As2O3治疗M3型白血病(APL)的概念。然则，因为国外的杂志多为中文，国内的研究终究并未被国际医学界通晓与遭受。直到1998年，《新英格兰医学杂志》报道了追悼斯隆-凯特琳癌症中心和康奈尔医学院的钻研，以As2O3医治APL病人，况且几近到达纯粹减缓，国际医学界才普遍蒙受As2O3对APL的医治感化[2]。

As2O3医治APL的机制

(1)As2O3要挟APL细胞分化与凋亡

研究表明，As2O3能够颠末引诱细胞分化和凋亡两个差距门路促退APL患者减缓[3](图1)。大剂量的As2O3(0.5-2.0 μM)能够迷惑白血病的细胞凋亡：As2O3与巯基等关系基团发生共价反馈，如在线粒体中颠末Bcl-2和PTPC等神奇性卵白飞腾线粒体膜电位(ΔΨm)，电位更换导致细胞色素C拘留，从而激活半胱天冬酶级联反应，利诱细胞凋亡。膜电位的更动还能够增进线粒体ROS的开释。别的，As2O3也可以经过其他蹊径蛊惑细胞凋亡，如压榨抗侵蚀酶GPx进一步提高ROS水平；还能颠末压迫IKK进一步限度细胞存活因子NFκB的活化，推动细胞凋亡[4]。低剂量As2O3(0.1-0.5μM)能够威逼的潮解，可能与cAMP途径、核受体活性或组卵白乙酰化的休养无关。

图1：As2O3推动APL细胞的分化和凋亡蛊惑感化机制(来历于参照文献3)

(2)As2O3诱导致癌蛋白PML及PML-RARα降解

无论是低浓度蛊惑分化照样高浓度的要挟凋亡，As2O3凡是经由过程与致癌卵白PML-RARα/PML巯基间的共价松散降解PML-RARα而发挥作用。钻研表明，PML-RARα融合卵白在跨越98%的APL中讲明。

以陈竺、陈赛娟与王振义为代表的外洋科研任务者展开了As2O3医治APL的分子机制学研究。APL是AML的一种亚型(M3)，由于t(15；17)染色体易位，即15号染色体上早幼粒细胞性白血病基因(PML)和17号染色体上的维甲酸受体基因(RARα)，发作无比的PML-RARα融合基因，批注癌蛋白PML-RARα(图2)，PML-RARα既能阻断细胞潮解，又能抑制凋亡。于是，t(15；17)染色体易位发作异常的PML-RARα交融基因多是APL发病的首要机制之一。

图2：A. PML-RARα布局：由PML蛋白N端的R域、B1/B2域、CC域及RARα组成，PML-R与PML-B是锌指区(ZF)，富含半胱氨酸，退出砷的云散

陈赛娟与陈竺等人在Science发文提出As2O3迷惑PML与PML-RARα降解的机制[5]：砷剂经由羁縻PML-RBCC蛋白或PML-RARα蛋白锌指区的半胱氨酸残基上，大约联合在两个同二聚体之间交联形成的锌指区中半胱氨酸，如ZF1中Cys60、Cys77、Cys80和ZF2的Cys72、Cys88、Cys91(图3)，要挟PML蛋白可以或许PML-RARα交融蛋明的构象发生变幻(图4)，促成PML-RARα或PML蛋亮的进一步寡聚化，加强与泛素化酶UBC9的相互浸染或增长修饰位点的暴露促退这些卵白质的SUMO化。终极导致PML和PML-RARα致癌蛋白的泛素化和降解加强，威胁APL白血病细胞潮解与凋亡。文章提出将PML与PML-RARα致癌卵白作为As2O3的直接靶标，这一浸染机理为As2O3在将来白血病医治中的应用开拓了新的近景。

图3：砷(蓝色小球)与PML-R-ZF1的Cys60、Cys77、Cys80及与ZF2的Cys72、Cys88、Cys91形成配位，而锌(黄色小球)与古板的半胱氨酸和组氨酸残基显露出典型的四面体配位

图4：As2O3控制PML与PML-RARα命运运限的机制模子图

As2O3治疗APL的临床钻研

(1)As2O3医治复发性APL的试点病例研究

海外的研究者使用As2O3治疗APL病人得到CR的结果惹起了纪念斯隆-凯特琳癌症核心研讨者的兴味。他们创议了一项As2O3治疗全反式维甲酸(ATRA)和蒽环类药弃世疗后复发的APL患者的试点研讨[2]。终归表明，零丁使用As2O3医治后，12名患者中11名到达CR。其中11个应答者中的8人完成了分子水平的减缓，患者体内已经检测不到APL致癌基因——PML-RARα融合基因的讲明。

(2)As2O3医治复发性APL的有用性

在试点钻研取得获胜以后，钻研者封闭了一项更大局限的开放标签、多中心单臂执行(PLRXAS01)[6]，用As2O3对40名复发或难治性APL患者进行医治(患者承受过蒽环类与TARA医治后复发)。与预期事实一致，40名患者中有34名(85%)达到CR，况且所有到达CR的患者PML-RARα交融基因不正文。在后期随访中，仍有27例患者存活，中位随访光阴为484天。这项关头性实验为As2O3获批治疗ATRA/蒽环类药物治疗无应答或复发的APL患者供应有力的数据赞成。

(3)As2O3的安全性

自古以来砒霜就作为毒药被宽泛应用。无机砷也被国际癌症研讨机会谈美国情况关爱局列为致癌精神。长期袒露于低浓度砷状况会增长皮肤瘤、肝癌、膀胱癌和肺癌的起病率。砷中毒会引起四周精神病变、心肌病和肾服从衰竭等症状。

可是抛开剂量谈毒性凡是不适宜的。作为医治药物，病人以0.15mg/kg/天的剂量静脉注射As2O3时具有良好的耐受性。能够考察到藐小反应是白细胞增多、胃肠病症(比喻恶心、呕吐、腹泻)、疲倦、发烧、头痛、咳嗽和呼吸坚苦等不良反应，并没有3级以上很有问题的肝肾毁伤。速决使用As2O3联合ATRA治疗APL也并不会发生继发性肿瘤。

但As2O3治疗APL会涌现APL潮解分析征(APLDS)与心电图(ECG)异常等很有问题不良反响[6]。APLDS又被称为“维甲酸剖析征”，可在ATRA或As2O3减缓勾引治疗时代泛起，症状网罗发烧、呼吸难题、低血压、体重增多、急性肾恪守衰竭与肺部浸润等。在As2O3医治APL的枢纽临床实行中(PLRXAS01)，APLDS的发生率为25%(10例)，个中三名患者的APLDS较很有问题。然而，发生APLDS患者都达到了CR。一样，As2O3联用ATRA医治APL的病例执行中，APLDS的发生率和很有问题水平与单用As2O3相斥。其余，As2O3医治APL可导致患者心电图无比，搜聚QT间期拖延时间与完全房室传导障碍。在PLRXAS01实行中，63%的患者观测到QT间期拖延时间。在其他研讨中As2O3也会导致其贰心脏不良事项包含房性心律变态与心肌梗死。是以，在砷剂医治前和医治时期，应实时进行心电图与电解质监测。

As2O3在其他疾病的应用

As2O3除了被准许运用于医治APL外，还有多项针对其他实体瘤和血液瘤的病例研究正在发展当中。

单用或联用其他药物如抗不佳血酸、美法仑、地塞米松与硼替佐米医治复发性难治性高发性骨髓瘤(漂亮MM)，病例钻研已起源证实联用的无效性。As2O3联合沙利度胺和维甲酸治疗骨髓增生无比剖析征(MDS)也显示出病例疗效。别的，As2O3联用低剂量阿糖胞苷治疗AML、联用烦扰素α(IFNα)使用于人T细胞嗜淋巴细胞病毒I型(HTLV-I)相干的成体T细胞白血病淋巴瘤(ATL)的临床试验也在进行中。

As2O3医治各种实体肿瘤，采集膀胱癌、胶质瘤、乳腺癌、肝癌、宫颈癌、结直肠癌、食道癌、生殖细胞肿瘤、肺癌与玄色素瘤也在钻研傍边。据报导，单用As2O3在肝细胞癌(HCC)、玄色素瘤和肾细胞癌的病例造诣有限，然则As2O3联用化疗药在骨赘瘤与尤文赘瘤中显示定然的医治感化。

As2O3海内研发情况

到当前为止，用于医治APL的三氧化二砷独一打针液及冻干粉针剂等注射型被允许运用于临床，针对其他剂型如口服溶液和胶囊剂型的研讨也在发展当中。还有复方三腐蚀二砷糊剂用于医治牙髓失活。

直到2008年，海内才有国制造化的As2O3打针液上市，给外洋APL患者带来治疗的希望。国外注册的企业首要有北京双鹭与海南中化。其他有上海遥健医疗与济南川成医药以2.2类新药申请的口服液正在审评审批中。