往年3月尾，药明康德互助同伴Arvinas公司宣布，该公司开发的靶向蛋白降解剂ARV-110在1期病例试验中发起患者给药。这标志着靶向卵白降解剂这一新的医治内容第一次进入人类病例试验。

日前，Arvinas公司的科学创始人Craig Crews博士的履行室又传来好音讯，Crews博士的研讨团队斥地出一种名为ENDTAC的靶向蛋白降解手艺平台，将蛋白降解技术手段扩大到靶向细胞外蛋白，无望进一步精简这一翻新医治模式的适用范畴。他们的研讨公布在ACS Central Science杂志上。

靶向卵白降解疗法是备受业界关注的翻新医治内容。这种小份子靶向降解剂可以操作细胞自身的蛋白酶体（proteosome）来降解致病蛋白。然而，这种一样平常被称为PROTACs的卵白降解技能只能靶向细胞内蛋白。而诸如成长因子、细胞因子等细胞外蛋白可以颠末与细胞表面的受体相散漫，在多种疾病中诱发无比旌旗灯号传导。那么，可否打算一种降解手艺来靶向与疾病关系的细胞外蛋白呢？

Crews博士指导的研讨团队独霸细胞的内吞浸染（endocytosis）和溶酶体（lysosome）介导的蛋白降解意图出了靶向降解细胞外卵白的新技能平台。受体介导的内吞感导能够将与细胞表面受体羁縻的蛋白“吞入”细胞内部，内吞作用形成的内体与溶酶体的联络大概将内体随身带的卵白降解。

Crews博士的团队打算出一种喻为ENDTAC的双奇特性小份子。它的一端可以与细胞外靶点蛋白联结，另外一端大约与细胞表面介导内吞感召的受体相荟萃，这种份子通过将须要降解的细胞外卵白与细胞外表的受体连接起来，触发内吞进程，将靶点蛋白“吞入”细胞中经由进程溶酶体降解。

▲ENDTAC感化机制（图片来历：参考质料[2]）

在这篇科学论文中，研讨职员进行了观点验证履行。他们企图了一种ENDTAC分子，一端可以与细胞外表的G卵白偶联受体CXCR7散漫，另一端可以与一款重组GFP卵白相连络。在人造环境下，CXCR7受体本身赓续被内兼何况将与之荟萃的化学因子递送到溶酶体中降解。履行毕竟表明，ENDTAC分子或是惹起GFP卵白被内分隔且被溶酶体降解。细胞剖明的CXCR7受体水平越高，ENDTAC份子激发的GFP卵白降解造诣越好。

“PROTACs的一个局限性是它们无奈靶向细胞外蛋白，”Arvinas公司企业发展副总裁Randy Teel教师说：“任何也许让我们将降解机制精简到细胞外的本事都十分令人亢奋。”

Arvinas的首席科学官Ian Taylor博士表现，这一技术平台可以扩充到运用其他细胞外面受体来介导内吞和蛋白降解过程——“我们正在考量另有哪些其他受体可认为咱们所用”。

PROTACs技术手段的最大甜头即是它为靶向“不行成药”的细胞内蛋白供应了新的靶向方法。我们守候新的ENDTAC份子也许供应靶向细胞外靶点的新路径。