在癌症治疗规模,KRAS是一道难以超越的通途。诚然人们在60多年前就领略了它在癌症起病中的作用,但时至今天,咱们依然不有开辟出一款能够压制KRAS渐变的药物。于是,KRAS渐变被行业认为“无药可治”。
但在人们的不懈努力下,这一逆境无望迎来闭幕。迩来,来自加州Sanford-Burnham Prebys医学发现钻研所(SBP)的科学家们缔造,经由过程克制KRAS的“犯法同伙”,一种小份子化合物能够让KRAS突变驱动的小鼠肿瘤泛起放大!这一钻研也揭晓于癌症钻研规模的知名期刊Cancer Research上。
在介绍这项钻研早年,我们先来看看KRAS蛋白。作为一种能够调控细胞生长的蛋白质,一般所见的KRAS突变会让它处于“永久封闭”的无比形态,从而让细胞不受控地生长,导致癌症。据统计,或是有25%的人类癌症里含有KRAS渐变。而在存在“癌症之王”之称的胰腺癌里,这一数字高达90%!
就是多么一种带来极大医疗累赘的渐变,却由于KRAS蛋白外观没有楷模的战胜位点,让科学家们对其大刀阔斧。
假如难以直接针对KRAS渐变,有没有方法可以拐弯抹角,从而影响到KRAS旌旗灯号通路呢?这正是本研讨中科学家们想要答复的标题问题。从前的原料显示,一种叫做Cnk1的支架卵白可能列入到了KRAS的信号通路中。详细来看,支架蛋白能够救命信号通路的差别关键成分进行扩散,维持其畅达性。也即是说,要是压抑支架蛋白,就会在不直接靶向KRAS突变的前提下,对这条信号通路进行克制。
这一理念先前在果蝇中失掉了初阶考证。为了测试在哺乳动物细胞中,克服Cnk1可否影响到KRAS通路,钻研人员们起首在一种肺癌细胞系里,运用siRNA来敲低Cnk1的告白。研讨创造,关于家养型KRAS来讲,打败Cnk1无法延缓癌细胞的生长;但对付KRAS发生突变的癌细胞而言,压抑Cnk1可以明显减慢它们的生长速度。这表明在细胞系里,按捺Cnk1可以选择性地抑制含KRAS突变的细胞生长。
▲针对带有KRAS突变的细胞系,按捺Cnk1可以显著战胜细胞生长(图片源头:参照资料[1])
这些结果给后续的研讨供应了决心信念。思索到RNA干扰疗法的斥地不易,钻研人员们决意挑拣一款能够压迫Cnk1的小分子化合物。由于Cnk1自己并不是存在催化活性的酶,不有一个“活性位点”可以被直接靶向。为此,科学家们还花了一番武术,找寻可以拉拢Cnk1的位点。终极,他们选择了其PH(pleckstrin homology)结构域,它能影响Cnk1在细胞中的定位。
颠末计算机模仿的方式,研讨职员们设计出了一系列化合物,其中一种叫做PHT-7.0的分子最具潜力。在其根底之上,研究职员们又做了一些优化,并用于后续的综合。
▲本研讨中运用的化合物(图片泉源:参考材料[1])
在体外的细胞实行中,钻研人员们缔造这些分子并不会影响正常小鼠细胞某人类细胞的生长。对付癌细胞系来讲,在2D养育的状况下,带有野生型KRAS的细胞同样不受压抑,而在12种带有突变KRAS的细胞系中,有7种遭到了生长榨取。
当哺养前提从2D更改为3D时,所有的癌细胞系都能被Cnk1打败剂所克制!这些终究表明,研究人员们创造的这些分子,能选择性地打败带有KRAS渐变的癌细胞,造诣不异于对Cnk1的RNA干扰。
可喜的是,在小鼠试验中,这些分子的抗肿瘤成就也获得了确认。钻研职员们发明在KRAS G12S与KRAS G12V这两种渐变的异种移植动物模型中,其合成的化合物均能显著缩小肿瘤的体积。相反,假如是人工型KRAS的疾病模型,其肿瘤成长则不会受到影响。这些毕竟再次表明,该钻研中使用的化合物能怪同性克制带有KRAS突变的肿瘤。
▲针对两种KRAS突变,这些分子表示出了缩小肿瘤的效果(图片来历:参照原料[1])
“针对EGFR与BRAF等别的驱动癌症发展的突变,钻研职员们也曾得胜开发了个体化的疗法。然而,KRAS仿照照旧是难以霸占,”本研究的通信作者,同时也是生物技术手段新锐PHusis Therapeutics一块儿创始人的Garth Powis传授说道:“咱们的研讨找到了一种饶富后劲的化合物,它无望为KRAS驱动的癌症供应急需的医治企图。环球无数百万人正在对抗这一致命的癌症类型。(要是拓荒出这类疗法,)它将会是一项紧要的前进。”