《科学》杂志本日揭橥一篇哈佛大学科学家激活抑癌基因PTEN的文章。作者发明最难成药的靶点之一PTEN可以通过战胜一个叫做WWP1的E3毗邻酶激活。副本WWP1可以在驰名致癌基因MYC的指令下把PTEN的K27泛素化，这个泛素化当然没有令PTEN被降解、但压抑了PTEN的二聚与在细胞膜的交融而令其失去活性，从而失去了对PI3K-AKT通路的胁制能力、导致肿瘤发作。更可想而知的是当然PTEN高视阔步气宇轩昂、是最难成药靶点之一，但WWP1很容易经由历程小份子压抑。

一个在十字科类蔬菜如菜花、西兰花中思空见贯的容易化合物3-吲哚苄醇（I3C）可以高强度与WWP1说合（450 nM），在细胞实验中压抑PTEN的K27泛素化但对别的赖氨酸泛素化无影响、并添加PTEN的细胞膜蓄积。每星期三次给药20mpk的I3C压抑高MYC小鼠的前线腺癌增长、打败PTEN泛素化和PI3K通路活性。这个剂量的血药浓度（387 nM）与Kd相当，阐明概略不是通过脱靶活性奏效。

药源解析

PTEN难成药不光因为是个磷酸酶、还因为自身是抑癌基因因此需要活化，这对小份子药物来说十分艰难，这通常是基因疗法才能做到的事务。有些受体由于演变压力很容易激活、尤其是检测威胁信号的受体，但小份子激活酶活性很难、一个与代谢无关的AMPK激活剂曾是一个抢手项目。

PTEN在得多思空见贯肿瘤如前哨腺癌、乳腺癌、肝癌一小部分失活，但假设完全失活肿瘤也无奈增长。所以多数肿瘤都有PTEN，这令这个暗度陈仓的间接激活战略更加可行。WWP1也在许多肿瘤适度诠释，当然对保持PI3K-AKT这条枢纽通路效用很紧要但敲除WWP1的小鼠除了个头较小外不有很有问题屈就障碍。PTEN过度注释植物也不有很有问题生理短处，除了抵制肿瘤增长外还宛若延长小鼠寿命，所以降服WWP1耐受性理应不错。

PROTAC妙技虽然现在十分燥热，但可垄断的E3毗邻酶主要限度在cereblon、VHL等少数几个。为其它600多个E3链接酶接头小分子配体是药作古学的一个主要工作，但这些新型蛋白由于与已知成药空间受室较差所以找到高强度配体并不易。I3C是个颇为简单的化合物，何等小的化合物就活性这么高阐明WWP1这个E3成药性很好。

这个任务用与WWP1相反、也与PTEN感化的一个叫做NEDD4-1的E3链接酶的晶体结构作为模型预料I3C与WWP1的联结内容，这种仿照尽管有定然副手但不如WWP1晶体布局更靠得住。假设能获取WWP1与I3C复合物的晶体布局那么更高活性胁制剂可以快速找到，即便没有这个动态因为吲哚很容易衍生化找到活性更高化合物也不该该是太难的事务。

WWP1本身也可算致癌基因，但PTEN是个江湖上享誉中外的老牌抑癌基因、遵从业界明了的更清楚。间接调控难成药基因并不是新观念，前天讲到的KRAS活性也可以经过压制法尼基转移酶间接压抑。WDB、Cedilla等生物手艺公司都垦荒了间接调控难成药靶点的技艺平台，PROTAC技艺的一个主要方向也是降解这些非成药靶点。

入手下手缔造自然制作弃世学诱导拉拢（CIP）的化学生物学家Schreiber近来提出管制卵白不变性可以作为一个全新调控蛋白活性的武艺平台，并罗列出这个平台已有和必要的妙技赞成。虽然这些技能首要照常战胜指标蛋白活性，但由于生物通路正负调控千头万绪、压迫一个节点通常会引起有些典雅卵白听从上调、有些下调，关头要找到适宜节点。

至于为何最需要抑癌基因的激活剂具备于人们常吃的蔬菜中是个风趣的题目，一个浪漫的解释可以是人与自然的调与干系。但即使I3C在演变进程中起到救助人类生涯的劝化也不大多是经由过程克服肿瘤，更大要是对代谢依顺的改良。

西兰花防备肿瘤坊间早就有风闻、但不有甚么科学根据，这个工作令这个说法添加定然可靠性但远远不克不及证实这个说法。食物其实可以改变肿瘤患者预后，往年ASCO的一个前瞻性钻研浮现低脂肪饮食令乳腺癌患者出生避世率消沉21%，但要搞清哪一个组分颠末什么机理奏效还需要大批研讨。