我们知道，1型糖尿病患者因胰岛β细胞损伤而存在胰岛素绝对缺乏，目前也主要以胰岛素治疗为主，恢复β细胞功能、逆转病理状态仍然是一大挑战。

然而，有一名年轻1型糖尿病患者可能是个幸运儿。在服用了一款JAK抑制剂芦可替尼（ruxolitinib）后，截至目前，这个年轻人已经停用胰岛素并保持正常血糖水平近两年。这一特殊个例的报道近日正式发表在《新英格兰医学杂志》（NEJM），为JAK抑制剂在1型糖尿病领域的应用潜力提供了重要洞见。

截图来源：New England Journal of Medicine

我们先来看看这名患者的病程和诊疗经历。

15岁时，这名患者经历了慢性酵母菌感染，遭殃的部位包括皮肤、指甲、口咽，还经历了慢性腹泻、口腔和直肠溃疡、鼻窦和肺部反复感染，以及低丙种球蛋白血症。17岁那年，他因出现糖尿病酮症酸中毒（DKA）、糖化血红蛋白水平明显升高，C肽（胰岛素分泌水平的标志物）偏低以及谷氨酸脱羧酶抗体（针对β细胞的抗体）阳性，而被确诊为1型糖尿病。

由于这名患者表现出了多种自身免疫疾病，确诊1型糖尿病9个月后，医疗团队又决定为他进行基因组测序，以更深入分析致病原因。结果发现，这名患者携带STAT1（信号转导和转录激活因子1）致病性突变（c.1154C→T, pT385 M）。换言之，他患有STAT1功能获得性疾病（STAT1 gain-of-function disease）。通常，这一综合征患者也确实会出现多种自身免疫疾病，包括1型糖尿病和容易感染。

随后，医疗团队为他尝试处方了一款关键的药物——JAK抑制剂芦可替尼。此前的研究中，芦可替尼被证明可以缓解这一综合征相关的多种症状。

在服用芦可替尼几个月后，患者的一系列症状都开始好转：慢性粘膜皮肤念珠菌病和自身免疫性疾病消退了，感染频率降低，而且，外源性胰岛素的用量也减少了。

“这款药物对他的1型糖尿病具有不可思议的作用。”其主治医生，贝勒医学院（Baylor College of Medicine）儿科、免疫学、过敏和风湿病学教授Lisa Forbes博士表示。在芦可替尼治疗12个月后（确诊1型糖尿病21个月时），医疗团队决定为其停用胰岛素，而且此后的15个月里，患者的血糖水平等多项指标都保持正常。而此时，患者早已度过了1型糖尿病的“蜜月期”（糖尿病早期，患者可能持续数周至数月只需要很小剂量的胰岛素即可维持血糖正常），换言之，芦可替尼确实起了作用。

▲自患者诊断为1型糖尿病（0个月）、接受芦可替尼治疗（9个月）、停用胰岛素（21个月）直至确诊后36个月时的糖化血红蛋白水平（A），C肽水平（B）和谷氨酸脱羧酶抗体水平（C）。（图片来源：参考资料[1]）

如何评价芦可替尼的治疗效果？在Forbes博士看来，目前或许还谈不上“治愈”，但患者的1型糖尿病确实得到了逆转。医疗团队希望，只要患者继续服用芦可替尼，现有疗效就能一直保持下去。但这种逆转效果的持久性仍然有待时间的检验。

随之而来的问题是，芦可替尼是否也有望更广泛用于治疗其他1型糖尿病患者呢？

由于这名特殊患者恰好携带芦可替尼针对的遗传突变，因此这款药物对其他1型糖尿病患者是否有效尚且是未知，但这一病例为导致1型糖尿病的疾病和治疗机制提供了潜在的重要信息。

一方面，大部分1型糖尿病是一种自身免疫性疾病，免疫系统会错误地攻击胰岛β细胞。其原因复杂多样，其中涉及遗传因素、部分HLA（人类白细胞抗原）基因型的强烈影响，这提示T细胞可能参与了1型糖尿病的发病。

另一方面，在STAT1功能获得性疾病中，自身免疫疾病的发生也被认为与异常的淋巴细胞激活和信号转导有关，有研究显示，这些患者的自然杀伤细胞、辅助型T细胞1（Th1）、滤泡辅助型T细胞（Tfh）、辅助型T细胞17（Th17）均出现异常。

而JAK抑制剂治疗STAT1功能获得性疾病的效果已经积累了相对显著的证据，确实已被证明可以改善患者的自然杀伤细胞功能和T细胞异常。

尽管仍需要更多研究来进步一步验证，但JAK抑制剂在1型糖尿病中的治疗潜力已经得到不少关注。全球领先的1型糖尿病研究资助和倡导组织JDRF多年来一直在资助JAK抑制剂的研究，并即将在澳大利亚针对新诊断1型糖尿病患者开展临床试验。

目前，在全球已获批上市的7款JAK抑制剂中，适应症囊括类风湿关节炎、骨髓纤维化、银屑病关节炎、溃疡性结肠炎、移植物抗宿主病等。“JAK抑制剂已经用于治疗其他自身免疫性疾病，我们希望JAK抑制剂对1型糖尿病也具有真正的深远影响。”JDRF研究总监Frank Martin先生表示。

Frank Martin先生介绍，“在1型糖尿病中，这类药物有望削弱免疫系统的反应，并改善β细胞的存活率。”他还推测，一些病程较长的1型糖尿病患者也可能会从JAK抑制剂中获益， “他们可能仍需要注射胰岛素，但用量会少一些，这取决于他们的β细胞存储量。”