目前，全球乙肝药物主要以核苷类似物和干扰素作为抗病毒药物，它们的药物结构和设计思路是有效的，但无法可靠消除乙肝病毒所有复制中间体。RNAi这种研究手段进入药研圈，主要还是由于它不仅可以有效抑制乙肝病毒复制，RNAi沉默甚至可能让cccDNA失能。
乙肝RNAi药研机制，降解目标RNA，阻止HBV转录本翻译
提及RNAi应用于HBV药物开发前景，我们需要先来了解HBV是怎么样复制的。科学家把乙肝病毒，或称其为Dane颗粒的病毒粒子，它的周围包膜中嵌有大、中和小表面抗原（HBsAg）。核衣壳位于包膜内，包含着一个二十面体衣壳，一般是由120个二聚体核心蛋白组成的，而且还带有包封的病毒松弛环状DNA（rcDNA）和聚合酶蛋白。
除完整感染性颗粒之外，HBV感染者血清中还含有大量亚病毒颗粒，它们主要是由比较小的表面蛋白所组成。肝细胞感染，主要是由Dane颗粒和位于细胞表面的糖胺聚糖相互作用而引发的。然后，肉豆蔻酰化的大表面抗原与牛磺胆酸钠钠（NTCP）胆汁酸转运蛋白的特异性结合，启动了核衣壳细胞进入过程。HBV通过和牛磺胆酸钠共转运多肽（NTCP）受体特异性相互作用进入肝细胞，并且核衣壳被转运至细胞核。
随后释放松弛的环状DNA（rcDNA）并“修复”以形成共价闭合环状DNA（cccDNA）。转录该稳定中间体，用来产生乙肝病毒RNA，包括了前基因组RNA，我们也将其称为pgRNA，并把pgRNA输出到细胞质并翻译。pgRNA和HBV聚合酶一起，被核心蛋白包裹，这就说明它已经转化成为rcDNA，并产生了成熟的核衣壳。随后可以把核衣壳回收，用来补充细胞核中的cccDNA或是通过高尔基体内质网转运，从而获得表面抗原包埋的膜，然后作为新的感染性病毒体从细胞中分泌出来。
由病毒X开放阅读框HBx编码的蛋白质，靶向细胞SMC5 / 6（染色体的结构维持）复合物进行降解，从而可以从cccDNA转录。RNAi研发药物需要做的工作是什么呢？RNAi激活剂，它主要可以对上述过程起到降解目标RNA的作用，进而阻止乙肝病毒转录本的翻译，实现抑制HBV复制。因此，基于RNA干扰（RNAi）开发的候选药物，也是目前全球其中一个破坏HBV复制周期的方向。
若有印象，前期已经介绍过目前全球已针对HBV试验的RNAi类别，主要包含短干扰RNA（siRNA）、短发夹RNA（shRNA）以及人工一级microRNA（pri-miRNA）。目前，除已终止临床开发的ARC-520，全球科研人员基于RNAi干扰开发乙肝候选药物有JNJ-3989（以往也称ARO-HBV，第2期，国内外均有研究）、VIR-2218（2期，国内外均有研究）、RG6346（2期，国外研究）、AB-729（2期，在国外研究）。
