应对公共卫生紧急事件的医药对策（MCM）产品开发、批准和使用面临哪些关键科学和监管挑战？FDA通过医药对策产品计划（Medical Countermeasures Initiative, MCMi），应对相关的关键挑战。

2001年“911”事件以后，对医药对策（MCM）产品进行了大量投入，但要做好准备，应对化生放核剂攻击或应对新出现的传染病威胁，仍有大量工作要做。2010年，在对美国公共卫生紧急医疗对策领域开展调研之后，FDA很快启动了医疗对策计划（MCMi），以促进医疗对策产品的开发和供应，对抗化生放核剂和新出现疾病的威胁。作为监管机构，FDA在这项关系到国计民生的事业中，发挥着无可替代的关键枢纽作用。FDA采用三支柱方法，应对与医疗对策产品监管、审评流程相关的关键挑战。这些关键挑战，包括用于MCM产品开发与评估的监管科学方面的缺位；以及行之有效的有效公共卫生对策的相关法律、监管和政策框架等。填补MCM产品研发、制造领域的空白，是一项艰巨的系统过程，需要所有利益攸关方的协作，包括联邦合作伙伴、MCM产品开发机构、相关研究机构，以及各州与地方响应机构。取得成功的关键，是深入了解与制定医疗对策相关的长期性、风险和高成本，有效实施这些对策的体系，以及包括国家领导在内的所有利益攸关方的通力支持。

前言

2001年发生的“9.11事件”，以及随后在美国境内邮寄的装有炭疽的邮件，永远改变了美国公众对公共卫生和国家安全的看法。自2001年以来投入了大量财力和人力，力图建立医药对策或相应的体系，迅速有效地应对蓄意的化生放核剂袭击或自然发生的传染病疫情。MCM产品指应对突发公共卫生事件所需的药品、疫苗和医疗器械（包括诊断测试、器械和用具），包括预防和应对炭疽、天花、放射性/核制剂、流感大流行，以及其它新出现疾病的产品。

▲医药对策产品（MCMs）（数据来源：参考资料[1]，药品康德内容团队制图）

为了填补MCM产品的空白，产品开发者与美国政府面临着特殊的挑战，大多数的挑战，可以归于下述两大类：（1）很多医药公司热心开发MCM产品，但经验相对欠缺;（2）从伦理与实际角度看，由于不少MCM产品无法开展人体试验，意味着很多有效性数据（尽管并非全部数据），必须来自于动物实验。因此，开发者与政府面临着科学与监管方面的问题，以及（监管的）不确定性问题。

联邦政府在促进MCM产品的开发和采购，以及解决相关的监管和科学挑战方面，发挥着至关重要的作用。由卫生与公众服务部（HHS）防备和响应助理部长办公室（ASPR）[2] 领导公共卫生紧急医疗对策事务机构（Public Health Emergency Medical Countermeasures Enterprise，PHEMCE）。[3，4，5]

PHEMCE从医药对策产品（MCM产品）的角度，协调联邦政府的工作，以加强防范化生放核与新出现传染病（emerging infectious diseases，EID）的努力。PHEMCE包括卫生与公众服务部属下的3个机构合作伙伴：疾病控制和预防中心（CDC）、FDA和国家卫生研究院（NIH）；以及一些机构间合作伙伴：国防部（DoD），退伍军人事务部（VA）、国土安全部 （DHS）和美国农业部 （USDA）。通过机构内与机构间协作，PHEMCE致力于支持和鼓励开发、采购和储备MCM产品。作为药品监管机构，FDA在评估医药产品的安全性、有效性方面，发挥着无可替代的关键枢纽作用。

▲公共卫生紧急医疗对策事务机构（PHEMCE）标识 （图片来源：PHEMCE官网）

▲公共卫生紧急医疗对策事务机构（PHEMCE）组织架构（数据来源：参考资料[2]）

▲PHEMCE利益攸关方（图片来源：参考资料[6]，注：BRADA：The Biomedical Advanced Research and Development Authority，BARDA，生物医学高级研究与开发机构）

2010年，时任卫生与公众服务部部长Kathleen Sebelius医生发布了对MCM产品事业的详细评估结果，阐明了MCM的新战略愿景（HHS，2010年）。依据评估结果，FDA在2010年8月建立FDA医药对策产品计划（MCMi），以促进高优先级MCM产品的开发和供应，加强MCM产品事务。由FDA局长办公厅所属的反恐和新出现威胁办公室（the Office of Counterterrorism and Emerging Threats，OCET）负责协调执行医药对策产品计划（MCMi）。医药对策产品计划（MCMi）的顺利实施，在FDA内部，涉及生物制品审评与研究中心（CBER）、器械与放射卫生中心（CDRH）、药品审评与研究中心（CDRH）之间的密切协作；同时涉及与FDA外部的联邦合作伙伴与相关利益攸关方的密切协作。

FDA采取了三支柱方法完成医药对策产品计划（MCMi）使命，即（1）：加强MCM监管审评流程；（2）推进MCM产品研发与评估的监管科学；（3）使针对有效公共卫生对策的法律、监管和政策框架现代化。[7，8，9]

▲FDA采取了三支柱方法完成医药对策产品计划（MCMi）使命（数据来源：参考资料[9]，药品康德内容团队制图）

MCM产品开发和保障供应所面临的主要科学与监管挑战

与开发其它的医药产品的复杂过程相比，MCM产品的开发和保障供应所面临的挑战更为复杂、艰巨。通常，MCM产品的开发和审批，必须遵循FDA严格的审评流程。然而，在许多情况下，MCM产品开发往往面临实际困难，例如，人体有效性数据有限，科学和监管方面存在的障碍，所面临的挑战可能比经典的药物开发更大。此外，医药产品开发，需要投入大量资源，根据最新估算，开发一个成功上市的新药的费用从8亿美元到13亿美元以上。[10] 尽管依据2004年《生物恐怖防疫计划法案》（the Project BioShield Act），通过政府收购某些MCM产品，包括尚未获得许可或批准的MCM产品；但是，对MCM产品的投资回报，可能无法与其它畅销的医药产品可能获得的回报相比。面临的这些挑战，以及很多应对化生放核剂引发的紧急状态的MCM产品，可能会因为缺乏商业吸引力，使得在符合复杂的监管要求方面拥有丰富经验，并有成功的追溯经验和追溯记录的大多数医药公司，不愿意承担MCM产品的开发。这样的情况，会使得一些产品在进入药品监管机构的针对性审评、审批流程之后，前功尽弃。[11]

由于面临这些科学挑战，FDA在出台《MCM产品计划》（MCMi）后的第一年，工作重点是规模较小的生物技术公司（通常是初创公司），这些公司往往在技术上很强，但缺乏或者很少有全程走过FDA审评、审批流程的经验。与规模更大、更具有申请注册经验的制药公司相比，在相关产品开发过程的早期和整个过程中，FDA为相关公司提供更多的监管和科学指导，这一点至关重要。对于FDA，对产品开发者采取这种亲力亲为的方法，并非一桩新鲜事。然而，这种亲力亲为的方法，需要投入大量的资源。但是，FDA对于MCM产品的专业知识，以及确保在为多个MCM产品申办方提供援助时保持公平性，存在局限。FDA在审评MCM产品申请材料时，面临前所未有的科学挑战和不确定性，加剧了这种局限。

加强MCM产品监管审评流程

自2010年推出MCMi计划之后，FDA增加了用于与MCM产品开发有关的正式会议与非正式会议的人员安排与资助，包括增加临床前会议（pre-IND meeting）；在FDA内部，扩展就MCM相关议题的科学和技术协商。对于相关各方所关切的FDA的各个审评中心在解读和执行各项法规和政策时，可能出现的一致性不充分的问题，FDA也着力加以解决。例如解读2002年FDA颁布的《新药和生物药品;当人体功效研究不符合伦理或不可行时，需要证据来证明新药的有效性》（即业界所称的“动物有效性规则”或“动物规则”，Animal Efficacy Rule，Animal Rule），[12，13] 证明新药有效性所需的证据（动物实验规则）及其配套的指南。在其它情况下，很多问题可能经常被误认为只是监管问题，但本质上，这些问题是由于在关键科学知识领域存在空白所致，因此阻碍了FDA的监管指导和决策能力。

▲FDA采取了三支柱方法完成医药对策产品计划（MCMi）使命（图片来源：参考资料[15]）

为了解决这些问题和不确定性，FDA成立了跨学科、跨职能部门的公共卫生和安全行动团队（Public Health and Security Action Teams，Action Teams行动团队。作者注：请注意，这里的团队用的是复数），成员由来自于FDA各个审评中心的专家组成，包括来自于各个中心的具体审评部门的成员。行动小组加强了FDA内部的合作与信息交流，在可能的情况下促进了更多的统一性和一致性。行动小组对阻碍MCM产品开发障碍和差距的类型做出认定和分类，为协调FDA与联邦合作伙伴利益攸关方的沟通交流提供了有效手段。[15，16]

行动团队通过分析确定了一些障碍，这些障碍主要是科学知识方面的空白，以及法律、法规或政策方面的限制。科学方面的空白，包括对新发疾病所造成威胁的疾病过程了解有限，以及对正在开发的特定化生放核剂适应症的MCM产品的安全性、有效性方面。找出具体的科学空白后，FDA将与联邦合作伙伴紧密合作，确定解决这些空白的最佳方法，从而制定针对MCM产品的监管科学研究计划。[17] 法律、法规和政策方面的局限，包括对现有法律、法规或政策的解读和贯彻落实不一致，缺乏开发具有创新性的MCM产品与技术的适用框架。在确定具体局限之后，FDA通过机构内协作，并与卫生部、国会和其它相关合作伙伴协作，解决这些局限。

依据公共卫生紧急医疗对策事务机构（PHEMCE）确定的优先研发领域，FDA组建了多个行动团队。最初的工作重点涵盖体外诊断、急性放射综合征、创伤与作战人员、先进制造和开发，以及儿科和产妇面临的相关问题。FDA还制定和推出动物模型资质确认计划，[18] 在使用环境下对产品没有偏倚的评估和资质鉴定。同时，FDA还制定了响应指南。最新的指南，是2019年12月公布的《行业与FDA员工指南：用作药品研发工具的资质确认流程》（指南草案）。[19]

推进MCM产品监管科学

药品审评是药品监管的核心所在。FDA对药品监管的上百年历史中，在履行其使命的过程中，最为显著的特征，是依靠科学作为决策的主要基础，并因此成为世界上最受尊重的药品监管机构之一。[20]

2010年，FDA启动“推进监管科学计划”，FDA产品中心制定了监管科学议程和优先事项，以支持更积极地参与科学研究，促进所有FDA监管产品的开发（FDA，2010a）。[21，22]

FDA将监管科学定义为开发新工具、标准和方法，用于评价FDA监管的所有产品的安全性，功效，质量和性能的科学。[23]

MCM产品计划（MCMi）监管科学计划的目标，是开发用于评价MCM产品的安全性、有效性、质量和功效，帮助将尖端科学技术转化为创新性科技、安全有效的MCM产品的工具。[24]

FDA MCM产品计划（MCMi）监管科学的7个重点领域包括：[25]

（1）动物模型

（2）生物标志物与临床免疫学

（3）诊断与器械

（4）私营企业制造与相关检定方法开发

（5）辐射损伤保护与响应

（6）卫生与科学计算

（7）风险沟通

针对MCM产品的监管科学，加强了FDA的机构内MCM监管科学研究项目。MCM产品计划（MCMi）以多种方式吸引多个利益攸关方的广泛参与。在MCM产品计划（MCMi）推出之初，FDA与NIH共同举办了研讨会，广泛探讨MCM产品开发的科学背景，确定了就监管科学议题开展合作的机会。[26]

紧接着，MCM产品计划（MCMi）成立了指导委员会，以同行评议的方式评议各个中心具体的监管科学研究项目标书，以寻求获得FDA MCMi计划资助。指导委员会成员，由FDA首席科学家，来自FDA的3个医药产品中心的科学负责人，以及来自于公共卫生紧急医疗对策事务机构（PHEMCE）合作伙伴的代表，包括国防部、疾控中心、NIH与卫生部防备和响应助理部长办公室（ASPR）的代表组成。评估研究项目标书的重要性，与公共卫生紧急医疗对策事务机构（PHEMCE）优先事项的一致性，科学可行性和协作环境。相关的协作环境评估，包括考虑当前的机构内部协作、当前与公共卫生紧急医疗对策事务机构（PHEMCE）合作伙伴的合作，以及评估潜在协作的机会，从而最大程度地发挥协同效应。在上述工作的基础上，FDA发布了一项信息请求，向利益攸关方征求进一步的建议、意见，以加强和完善现行的MCM产品监管科学研究计划，制定监管科学方案。FDA的监管科学计划，旨在全面解决开发管线中有碍MCM产品开发进度的科学挑战，并生成推动产品获得批准和可用性必需的数据。