AVEO Oncology近日宣布，已向美国食品和药物管理局（FDA）提交了靶向抗癌药Fotivda（tivozanib）的新药申请（NDA），这是一种血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（VEGFR-TKI），用于治疗复发或难治性肾细胞癌（RCC）。

此次NDA提交基于关键III期临床研究TIVO-3，该申请也得到了另外三项研究的支持，包括III期研究TIVO-1（比较Fotivda与索拉非尼一线治疗RCC）、2项II期研究（Study 902，Study 201）。TIVO-3是一项随机、阳性对照、多中心、开放标签研究，在351例高度难治性晚期或转移性RCC患者中开展，评估了Fotivda相对于拜耳靶向抗癌药Nexavar（多吉美，通用名：sorafenib，索拉非尼）的疗效和安全性。入组该研究的患者之前已接受至少2种方案治疗失败，大约26%的患者在早期治疗中已接受了免疫检查点抑制剂治疗。

值得一提的是，TIVO-3研究也是三线和四线治疗RCC方面首个获得阳性结果的III期研究。该研究结果已于2018年11月公布，数据显示，研究达到了主要终点：与Nexavar治疗组相比，Fotivda治疗组中位无进展生存期（PFS）延长44%（5.6个月 vs 3.9个月）、疾病进展或死亡风险降低26%（HR=0.74，p=0.02）。在既往接受和没有接受免疫检查点抑制剂治疗患者中，Fotivda的PFS均较Nexavar延长。总缓解率方面，Fotivda治疗组为18%，Nexavar治疗组为8%（p=0.02）。在最终PFS分析时，总生存期（OS）数据尚未成熟，仅报告了46%的潜在OS事件。在初步OS分析时，观察到OS在统计学上没有显著差异性（HR=1.06，p=0.69）。

由于研究数据截止日期为2020年5月1日，最终的OS分析将在2020年第二季度进行。AVEO公司预计将在2020年6月之前报告最终OS分析结果。该公司已与FDA达成一致意见，如果在审查期间，最终分析得出的OS的危险比（HR）高于1.00，AVEO公司将撤回新药申请（NDA）。

安全性方面，该研究中Fotivda的耐受性良好，3级或更高级别的不良反应与之前研究中观察到的一致。Fotivda治疗组报告的较少但严重的不良事件为血栓事件，与先前的研究中观察到的相似。Fotivda治疗组最常见的不良事件为高血压，这是已知反映VEGF通路被有效抑制的一种不良事件。

tivozanib分子结构式（图片来源：Wikipedia）

TIVO-3研究的首席研究员、克利夫兰诊所泌尿生殖肿瘤项目主任Brian Rini教授此前表示：“在治疗RCC的VEGF TKI类药物中，tivozanib的治疗特点是非常独特的。来自TIVO-3研究的数据显示该药具有显著的PFS获益和良好的耐受性。在晚期RCC群体中，这些结果特别有意义，该研究提供了首个大型、关键数据显示了早期TKI和免疫疗法之后的治疗顺序，突显了tivozanib在不断演化的RCC治疗模式中的重要地位。”

AVEO Oncology总裁兼首席执行官Michael Bailey表示：“tivozanib NDA提交，是我们为复发或难治性肾癌患者提供有效和更耐受治疗选择的重要一步。TIVO-3研究为早期TKI和免疫疗法之后的治疗顺序提供了有价值的见解，在已接受多种疗法治疗失败的复发或难治性患者中，存在着显著的未满足医疗需求。我们期待着在审查过程中与FDA密切合作，并希望今年6月获得的最终OS分析的HR数据能继续有利于tivozanib。”

tivozanib是一种口服、每日一次的血管内皮生长因子（VEGF）酪氨酸激酶抑制剂（TKI），由日本药企协和麒麟（Kyowa Kirin）发现，该药已获欧盟、挪威、新西兰、冰岛批准用于晚期RCC成人患者。tivozanib是一种强效、选择性、长效抑制剂，可抑制所有3种VEFG受体，同时具有最小化的脱靶毒性，潜在地带来改善的疗效和最小化的剂量调整。在临床前模型中，当与免疫调节疗法联合用药时，tivozanib能够显著减少调节性T细胞产生、潜在地增强活性。在RCC II期研究中，tivozanib与百时美施贵宝抗PD-1疗法Opdivo（欧狄沃，nivolumab，纳武利尤单抗）联合用药显示出协同作用。目前，tivozanib正被调查用于多种类型肿瘤的治疗，包括肾细胞癌、肝细胞癌、结直肠癌、卵巢癌和乳腺癌。