脂质体 siRNA制剂的活性首次于 2016 年在非人灵长类体内被证实。自此，许多脂质纳米 颗粒（LNP）RNAi 药物已进入临床试验，包括针对高胆固醇血症，转甲状腺素蛋白介导的淀 粉样变性和癌症的治疗。在用于 siRNA之前，脂质体作为基于 DNA的药物递送载体被研究数 十年，因为它们既能保护包埋的寡核苷酸免受核酸酶降解和肾清除，又能帮助促进细胞摄取和 内涵体逃逸。目前，全球的研究团队已经开发了许多不同的脂质和脂质样结构和制剂方法，产 生了各种各样的 LNP。Patisiran就是依托脂质纳米粒的一款小核酸药物，顺利通过临床Ⅲ期试 验，2018 年成为史上第一个被批准上市的 siRNA药物。

2.3 缀合物递送系统（Conjugate Delivery Systems, CDS）

缀合物递送系统，即通过化学键共价连接将小核酸直接连接在具有靶向功能的递送载体上 以实现递送目的，这种系统是明确的单组分系统，仅使用等摩尔量的递送材料和小核酸。第一 个在体内生效的缀合物递送系统由缀合于胆固醇的 siRNA 和其他亲脂性分子组成。还有一些 缀合物递送系统将 siRNA 连接至聚合物，肽，抗体，适体和小分子。全球研发进展处于前沿 的 CDS 主要为 DPC 和 GalNAc 缀合物。

（1）动态多聚缀合物（Dynamic PolyConjugates, DPC）

动态多聚缀合物于 2007 年首次得到报道，是用于响应细胞内环境的 siRNA-聚合缀合物递 送系统的研究成果。这些缀合物包含几个部分，每个部分都在递送过程中发挥特定作用（如 下图所示）。siRNA 通过可水解的二硫键连接到聚合物上；当递送系统处于血液循环中时， 聚合物的活性被 PEG侧链掩盖；通过受体介导的内吞作用诱导靶细胞摄取；PEG在内涵体的 酸性环境中脱落，暴露膜-活性聚合物并触发内涵体逃逸；二硫键在细胞溶胶的还原环境中被 切割，从递送聚合物中释放 siRNA；并且 siRNA本身受到化学修饰，以提高稳定性并减少蛋白质效应。