1. 传奇生物创新CAR-T疗法获批开启美国临床试验

　　强生公司(Johnson & Johnson)旗下的杨森公司(Janssen)日前宣布，将启动在研CAR-T疗法JNJ-68284528在复发性或难治性多发性骨髓瘤(MM)中的临床1b/2期试验。该疗法是杨森与传奇生物(Legend Biotech)联合开发的靶向B细胞成熟抗原(BCMA)的CAR-T疗法。

　　MM是由于骨髓中的浆细胞癌变导致的血液癌症。由于浆细胞不受控制地增生，影响了其它血细胞的正常生成。患者的症状包括骨折或骨痛，血红细胞数目下降，疲惫，肾病或感染。虽然针对MM的疗法在过去10年间取得了重大进展，但是很多患者在接受一线或二线疗法后癌症仍会复发，并且会对疗法产生抗性。开发针对这种情况的有效疗法仍然是一个未被满足的重大医疗需求。

　　JNJ-68284528是基于传奇生物开发的自体CAR-T疗法LCAR-B38M。LCAR-B38M通过靶向在成熟B淋巴细胞和癌变浆细胞表面表达的BCMA，来起到杀伤MM肿瘤细胞的作用。它的独特之处在于T淋巴细胞表达的CAR能够同时与BCMA上的两个抗原表位相结合，从而提高了这一疗法的特异性。在去年的美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上发表的临床试验结果表明，该疗法对复发性或难治性MM患者的缓解率达到了100%！

▲传奇生物在去年的ASCO年会上带来出色的CAR-T疗法数据（图片来源：传奇生物）

　　这项开放标签、多中心临床1b/2期试验的主要目标是检验JNJ-68284528在治疗复发性或难治性MM时的安全性和疗效。对JNJ-68284528的安全性和有效剂量的检验将借鉴LCAR-B38M在中国进行的人类临床试验数据。本试验的患者注册将于今年下半年启动。

　　2. 提高生存期近三倍！癌症疫苗结果积极

　　近日， Northwest Bio公司公布了一项3期临床试验数据结果，显示其树突细胞疫苗提高了新诊断的胶质母细胞瘤（glioblastoma）患者存活率，有些患者生存期已超过标准护理生存期的两倍，甚至接近三倍。相关数据发表在《Journal of Translational Medicine》上。

　　胶质母细胞瘤是由中枢神经系统（CNS）内的神经胶质细胞或其前体产生的肿瘤，它是最常见也最具侵袭性的CNS恶性肿瘤。这类癌症的中位生存期约为15个月，五年生存率仅为5.5%。由于血脑屏障和肿瘤细胞的异质性，这类癌症极难治疗。患者即便接受手术和高剂量的化疗和放疗，生存率仍然非常低。

　　Northwest Bio的癌症疫苗所采用的DCVax平台旨在针对患者肿瘤的多种生物标志物提供个性化疗法。它从患者体内抽取血液，提取单核细胞，将其分化成树突细胞，再利用来自患者肿瘤的抗原组合进行“激活”处理。然后，经过处理的细胞被注射回患者体内，让其识别并攻击癌症。

▲Northwest Bio在研产品线（图片来源：Northwest Bio官方网站）

　　这次公布的数据是来自于一项双盲、安慰剂对照的3期临床试验。参与试验的331名患者被随机分组，2/3的患者接受标准护理（也即手术切除肿瘤后进行化疗和放疗）加上Northwest Bio的疫苗DCVax-L，其余1/3的患者则接受标准护理加上安慰剂。但最终，有大约90％的患者都接受了DCVax-L，因为那些肿瘤复发的患者可能会“跨越”进入治疗组并接受疫苗。因此，结果统计时计入了疫苗和安慰剂这两臂的患者。

　　结果显示，来自两臂的患者的手术后中位生存期为23.1个月，其中具有甲基化MGMT基因的患者为34.7个月，MGMT基因是预测患者对烷化化疗（比如替莫唑胺temozolomide）敏感的标志物。非甲基化MGMT患者的术后中位生存期为19.8个月，仍高于标准护理的中位生存期15至16个月。在统计结果时，有223名患者术后生存期超过30个月，有100名的患者术后存活已达40.5个月。但Northwest Bio尚未确定这个积极结果的原因。那些已知的良好预后因素，比如年龄小于50岁，甲基化的MGMT基因和手术完全切除所有肿瘤等等，在这100名患者中只有8％在所有这些预后因素中都是良好状态。数据还表明，一旦患者存活超过了一定时间，他们很可能“继续存活相当长的生存期”。试验中严重不良事件发生率为2％，总体不良事件发生率与标准护理相当。

　　3. 一线治疗肺癌，Tecentriq联合疗法抵达OS和PFS共同终点

　　日前，罗氏（Roche）宣布其3期研究IMpower130抵达了总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）的共同主要终点。该研究评估了其重磅免疫疗法Tecentriq（atezolizumab）加化疗（卡铂和Abraxane[白蛋白结合型紫杉醇，nab-paclitaxel]）一线治疗晚期非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）患者的疗效。

　　据估计，2018年将有超过234,000名美国人被诊断为肺癌，其中NSCLC占到85%。美国约有60%的肺癌诊断时已是晚期阶段。这些患者的预后情况不容乐观。

　　Tecentriq是一款抗PD-L1单抗，目前已在美国获批治疗尿路上皮癌和NSCLC。它可以与肿瘤细胞和肿瘤浸润免疫细胞上的PD-L1结合，阻断其与PD-1和B7.1受体的作用，从而重新激活T细胞，击杀癌细胞。

　　此次进行的IMpower130是一项3期多中心、开放标签、随机研究，用于评估Tecentriq联合卡铂和nab-paclitaxel与单独使用化疗（卡铂和nab-paclitaxel）相比，在IV期非鳞状NSCLC初治患者中的疗效和安全性。研究招募的724名患者按1:1的比例随机接受Tecentriq加卡铂和nab-paclitaxel（A组）或卡铂和nab-paclitaxel（B组，对照组）治疗。该研究的共同主要终点是由研究人员使用RECIST v1.1在所有没有EGFR或ALK突变（意向治疗野生型，ITT-WT）的随机人群中的PFS和OS。

　　研究显示，与一线单独使用化疗相比，该联合疗法延长了患者的生命（OS），降低了疾病进展或死亡风险（PFS）。此外，该联合疗法的安全性与单个药物的已知安全性一致，并且没有发现新的安全问题。

　　4. 针对肿瘤基因改变，Loxo新药获优先审评资格

　　Loxo Oncology公司近日宣布，美国FDA已经接受其新药larotrectinib（LOXO-101）的上市申请（NDA），并授予优先审评资格，用于治疗具有NTRK基因融合的局部晚期或转移性实体瘤成人和儿童患者。

　　当神经营养酪氨酸受体激酶（NTRK）基因与另一个不相关基因融合，并产生改变的原肌球蛋白受体激酶（TRK）蛋白时，就会诱发TRK融合癌症。改变的蛋白质或TRK融合蛋白会持续活跃，引发永久信号级联反应，驱动TRK融合肿瘤扩散和生长。TRK融合癌症可以发生在身体的任何部位。NTRK基因融合可以发生在多种成人和儿童实体瘤中，可能影响超过60％的患有某些罕见癌症的成人和儿童患者。

▲Larotrectinib（LOXO-101）研发进展（图片来源：Loxo Oncology官方网站）

　　由Loxo Oncology和拜耳（Bayer）合作开发的larotrectinib是一种在研的高度选择性TRK口服抑制剂，可用于具有NTRK基因融合的癌症患者。Larotrectinib的疗效在临床试验中得到证实。研究显示，在肿瘤具有NTRK基因融合的患者中，无论患者的年龄或肿瘤类型如何，larotrectinib中均表现出抗肿瘤活性。在对55例RECIST可评估的具有NTRK基因融合的成人和儿童患者的分析中，在许多不同类型的实体瘤中，

　　larotrectinib显示出75％的中心评估确认的总体缓解率（ORR）和80％的研究者评估确认的ORR。安全性方面，大部分不良事件是1或2级。

　　5. 安斯泰来白血病新药有望今年上市

　　安斯泰来制药(Astellas Pharma)日前宣布，美国FDA接受了该公司为gilteritinib递交的新药上市申请(NDA)，并授予它优先审评资格。Gilteritinib是安斯泰来开发的下一代FLT3酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，可用于治疗携带FLT3基因突变的复发或难治性急性骨髓性白血病(AML)患者。

　　AML是一种骨髓造血干细胞和祖细胞出现癌变导致的恶性血癌。激活FLT3酪氨酸激酶的基因突变是AML患者中最经常出现的遗传变异，约30%的AML患者会受到FLT3基因突变的影响。其中FLT3-ITD变异的预后最为恶劣。而在FLT3酪氨酸激酶结构域(tyrosine kinase domain, FLT3-TKD)出现的基因突变虽然对预后影响不明，但是为肿瘤提供了对FLT3-TKI产生抗性的机制。

　　Gilteritinib是安斯泰来与日本寿制药株式会社(Kotobuki Pharmaceutical)合作开发的下一代FLT3-TKI。临床前研究表明，它能够对FLT3-ITD和FLT3-TKD两大类FLT3基因变异产生抑制作用，其中包括对其它TKIs产生抗性的FLT3-TKD突变。Gilteritinib能够在体内持续维持对FLT3活性的抑制，并且不容易产生骨髓抑制。它还能抑制名为Axl的受体酪氨酸激酶，从而阻断一条让肿瘤细胞产生抗性的潜在机制。值得一提的是，gilteritinib已经获得FDA授予的快速通道资格和孤儿药资格。

　　目前，安斯泰来在多项临床试验中检验gilteritinib治疗携带FLT3基因突变的AML患者的疗效。此次NDA的递交是基于一项正在进行的名为ADMIRAL的3期临床试验的结果。在这项开放标签、多中心、随机3期研究中，369名携带FLT3基因突变的复发或难治性AML患者在一线AML疗法失败后以2：1的比例接受gilteritinib或挽救化疗治疗。

　　6. 祝贺！辉瑞抗癌药同日收获两项突破性疗法认定

　　日前，辉瑞（Pfizer）公司宣布Xalkori（crizotinib）同时获得FDA授予的两项突破性疗法认定。在其中一项认定中，Xalkori适用于在铂基化疗过程中或之后疾病继续恶化的MET外显子14（MET是一种在多种细胞中表达的跨膜酪氨酸激酶受体）发生改变的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。在另一项认定中，Xalkori可用于治疗间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性的复发性或难治性全身性间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）患者。

　　肺癌是全球癌症死亡的主要原因。占肺癌病例85%的NSCLC仍然是治疗难题，特别是当肿瘤发生转移时。因为约有75%的NSCLC患者被诊断时已经发生转移，或已为晚期，这些患者的五年生存率仅有5%。而在NSCLC患者中，约3%的患者的MET外显子14发生改变。 

　　ALCL是一种罕见的非霍奇金淋巴瘤（NHL），但属于T细胞淋巴瘤的常见亚型之一。ALCL约占全部NHL的2%，全部T细胞淋巴瘤的20%。全身性ALCL患者分为ALK阳性或ALK阴性两种，ALK阳性ALCL常见于儿童和青少年中。尽管这两种均被视为侵袭性淋巴瘤而得到治疗，但许多患者仍然经历病情复发，或需要其它治疗方案。这些患者急切需要新的有效治疗来缓解病情。 

　　Xalkori是一种口服竞争性ALK、MET和ROS1抑制剂。由于ROS1和ALK在激酶蛋白域的高度同源性，包括Xalkori在内的ALK抑制剂对ROS1阳性的肿瘤也有显著效果。目前，Xalkori已在美国获批治疗ALK阳性或ROS1阳性的转移性NSCLC患者。它已被证明是全球ALK阳性和ROS1阳性NSCLC患者的创新一线治疗标准，也是唯一被FDA批准可同时用于ALK阳性和ROS1阳性的转移性NSCLC的治疗方案。如果获准在MET外显子14发生改变的转移性NSCLC患者中使用，Xalkori将成为唯一一种在三种独立的生物标志物驱动的NSCLC适应症中显示疗效的酪氨酸激酶抑制剂(TKI)。

　　此次Xalkori获得针对具有MET外显子14改变的转移性NSCLC患者的突破性疗法认定，是基于扩大队列的1期临床试验PROFILE 1001的结果。在该研究中，Xalkori显示出抗肿瘤活性。而支持Xalkori用于ALK阳性的复发性或难治性全身性ALCL患者的突破性疗法认定，则是基于ADVL0912试验和A8081013试验的结果。ADVL0912研究是由儿童肿瘤组织在ALCL儿童患者中进行的初步临床1/2期试验，评估了Xalkori的安全性和可耐受的最大剂量，并检验了其对复发性或难治性实体瘤的治疗效果。

　　A8081013研究评估了Xalkori治疗罹患ALK阳性晚期癌症的儿童和成人患者的疗效，其中不含NSCLC，但包含复发性和难治性ALCL患者。在这两项试验中，不论对儿童还是成人患者，Xalkori都显示出令人信服的抗肿瘤活性。