近日，大冢集团旗下子公司Astex Pharmaceuticals宣布，其在研口服药物组合ASTX727，在治疗中高危骨髓增生异常综合征（MDS）和慢性粒单核细胞白血病（CMML）的3期试验ASCERTAIN中，达到了主要终点。Astex计划在2019年年底前向FDA递交ASTX727的新药申请（NDA）。

MDS是一组异质性的造血干细胞疾病，其特征是骨髓，红细胞和巨核细胞祖细胞发育不良，并伴有影响三种谱系中一种或多种的血细胞减少症。CMML的特征在于骨髓和血液中异常单核细胞的积累。MDS和CMML分别有33%和15%至30%的几率进展为急性骨髓性白血病（AML）。在美国约有6万至17万例MDS患者，每年新增约1100例CMML。

ASTX727由固定剂量的胞苷脱氨酶抑制剂cedazuridine和去甲基化剂地西他滨（decitabine）组成，旨在通过口服给药方式，达到静脉输注（IV）地西他滨（每28天一个周期，连续5天给药）的同等药代动力学暴露当量。

作为一款DNA去甲基化剂和治疗血液癌症的有效的化疗药物，地西他滨通过IV或大量皮下注射的方式给药。ASTX727中的胞苷脱氨酶抑制剂cedazuridine能抑制肠道和肝脏中的胞苷脱氨酶，使得地西他滨能抵抗胞苷脱氨酶的降解，实现口服给药，以减轻患者的IV输注负担。

▲ASCERTAIN的试验设计示意图（图片来源：Astex官方网站）

ASCERTAIN试验旨在证明在中高危MDS和CMML患者中，ASTX727的口服给药的药代动力学与IV地西他滨（每日剂量：一小时20 mg/m2）等效。试验达到了其主要终点，即前两个周期后，ASTX727达到了IV地西他滨一共5天的曲线下面积（AUC）暴露量。

Astex公司总裁兼首席医学官Mohammad Azab博士表示：“Astex对ASCERTAIN试验的结果感到鼓舞，试验证明了cedazuridine与地西他滨的固定剂量组合能够成功地实现口服递送西他滨，而这显著减轻了患者每月5次IV的负担。这一负担可能持续数月乃至数年之久。”

参考资料：

[1] Astex Pharmaceuticals and Otsuka announce results of the phase 3 ASCERTAIN study of the novel oral cedazuridine and decitabine fixed-dose combination (ASTX727) in patients with myelodysplastic syndromes (MDS) or chronic myelomonocytic leukemia (CMML). Retrieved June，7, 2019, from https://astx.com/astex-pharmaceuticals-and-otsuka-announce-results-of-the-phase-3-ascertain-study-of-the-novel-oral-cedazuridine-and-decitabine-fixed-dose-combination-astx727-in-patients-with-myelodysplastic-syndrom/