作者：林下之风 

2019年3月20日Solriamfetol hydrochloride获美国FDA容许上市，用于医治嗜睡症或梗阻性睡眠呼吸停息（OSA）成年人患者的白日适度嗜睡（EDS），商品名为Sunosi?，由爵士制药上市发卖。Solriamfetol hydrochloride是一款口服小份子药物，用于嗜睡症患者的剂量为75 mg和150 mg，每日一次，OSA患者的剂量为37.5 mg、75 mg和150 mg。Sunosi?是第一款双效多巴胺-去甲肾上腺素再摄取克制剂（DNRI）用于治疗嗜睡症或OSA成年人EDS患者。笔者采用药渡数据库梳理了DNRI药物的研发情况，以期为我国这种药物的研发供给参照。 

NO.1Solriamfetol hydrochloride概述 

图1.Sunosi?的根蒂静态（整顿自药渡数据库） 

该药可以招致多巴胺与去甲肾上腺素水平上升，多巴胺可以直接刺激大脑中促醒的神经元，而去甲肾上腺素则可能经由感召于下丘脑腹外侧视前核，关闭就寝驱动子。于是，这款新药可能经由双重机制来起到推动患者维持清醒的感召。Solriamfetol hydrochloride作为活跃症救助医治的研究在美国终了。今朝，与嗜睡症与OSA相关的偏激嗜睡与与帕金森病相关的过度嗜睡临床钻研正在加拿大和美国开展。今朝未见在中国睁开的临床钻研。 

研发关键事宜： 

Solriamfetolhydrochloride于2009年在美国开展嗜睡症患者黑夜偏激嗜睡的病例I期试验，于2019年3月在美国获批。该药物开头由韩国SK生物制药研发，爵士制药于2014年1月取得该化合物的除韩国、日本等某些亚洲国度的寰球启迪、打造和贸易化权力。历经10年光阴，终成正果。详细里程碑事宜见下图。 

图2.Sunosi?研发环节事项（整理自药渡数据库） 

日间过分嗜睡（EDS）患者的特征是持续疲乏何况缺乏能量。纵然在长时日的夜间寝息之后，患者也会不分光阴或地点呈现短暂性寝息，例如开车、用餐大要发言中。给患者的任务及生存带来了很大的影响。 

病例常用的嗜睡评价门径有： 

频繁小睡就寝匿伏期试验（MSLT）：测试患者能够在多长年光入睡，是定量评价EDS严重水准的正确方式，几回再三性较好。 

维持醒觉试验（MWT）：测试患者能够在多长工夫内维持复苏形状，受试者半躺，测试年光为40 min，首要用来评价嗜睡的改善状况。 

Epworth就寝评价量表（ESS）：评价日间嗜睡水平。 

病例数据： 

Sunosi?的准予基于4项临床III期病例试验。 

研讨1（NCT02348593）与研讨2（NCT02348606）均是为期12周的多核心、随机、双盲、抚慰剂对照的病例研究，别离针对嗜睡症患者（239人）与OSA患者（476人），评价Sunosi?前进患者清醒程度与低沉白天过火嗜睡的有用性。一路首要治疗止境均为给药12周后苏醒维持试验（MWT）时日与Epworth嗜睡量表（ESS）评分相对于基线的变幻；次要止境是12周后患者集团印象量表（PGIc）评分，用于评估小我症状严重性的更改。 

钻研1结果显露，相比抚慰剂组，150 mg用药组MWT明显飞扬7.7分钟，ESS评分降落3.8，也等于说150 mg 剂量Sunosi?明明进步了患者的清醒水平、降低了白天过度嗜睡情况，而75 mg用药组未见显明成绩，同时用药组PGIc评分也优于劝慰剂组；钻研2到底揭示，相比安慰剂，三种剂量（37.5 mg、75 mg、150 mg）Sunosi?的MWT分袂低落4.5分钟、8.5分钟和10.7分钟，ESS评分离别降落1.9、1.7与4.5，可见Sunosi?显着前进了OSA患者的清醒程度，同时PGIc评分也优于安慰剂组。 

钻研3（NCT02348619）的受试者是174名OSA患者，该为期6周的多焦点、双盲、宽慰剂对照、随机停药病例试验的目标是评价Sunosi?的药效维持状况，事实提示用药组成就优于安慰剂组。 

研究4（NCT02348632）是一项为期52周的开放性试验，针对638名患了OSA大约嗜睡症的受试者（进行过临床试验）评价Sunosi?的药效维持环境，后果展示，用药组各项指标（MWT、ESS和PGIc）均优于宽慰剂组。 

思空见贯的不良反响是：头痛、恶心、食欲衰退、失眠与焦灼。 

“日间过度寝息可能对患者的正常生活任务形成严重的影响，经由过程这项审批，我们为患者提供了一种可全天继续复苏的新型日间用药。”爵士制药ceoBruce Cozadd何等说道，“此次FDA审批是爵士制药的一个需求里程碑，我们将继续为常常神经衰弱与寝息阻滞的患者提供新的治疗抉择。” 

NO.2靶点简介 

多巴胺是大脑中含量最丰富的儿茶酚胺类神经递质，它能通报兴奋及高兴的新闻。去甲肾上腺素在化学结构上也属于儿茶酚胺，它既是一种神经递质，也是一种激素。 

多巴胺转运蛋白（DAT）是一种跨膜蛋白，其心思感化为将突触间隙内已发挥生理效应的多巴胺从新摄入突触前膜，以备再次把持，同时终止神经细胞间的消息传送。DAT涉及很多与多巴胺相关的疾病，网罗当心力毛病多动阻滞、双相热心窒碍、活跃与酗酒。 

去甲肾上腺素转运卵白（NET）是一种单胺转运蛋白，负责氯化钠奉求的细胞外去甲肾上腺素的再摄取。NET还可以再摄取细胞外多巴胺。这两种神经递质的再摄取对付调节突触间隙中的浓度必不可少。NET以及另外单胺转运卵白是许多抗烦懑药的浸染靶点。 

多巴胺-去甲肾上腺素再摄取战胜剂是一类经过阻断多巴胺转运蛋白与去甲肾上腺素转运卵白而打败神经递质去甲肾上腺素和多巴胺再摄取的药物。导致去甲肾上腺素和多巴胺的细胞外浓度增多，因此肾上腺素能与多巴胺能神经通报增进。该类药物临床上主要用于治疗纳闷症、属意力弱点多动阻滞、嗜睡症与抗帕金森病等疾病。 

图3. DNRI阻断多巴胺和去甲肾上腺素的再吸引[4] 

NO.3上市及在研药物 

笔者在此只统计了双效多巴胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂，三重压榨剂不在此列。检索日期：2019年7月24日。 

表1. 举世DNRI上市及在研药物 

数据收拾整顿自药渡数据库 

Dexmethylphenidate Hydrochloride(盐酸右哌甲酯) 由诺华研发，适用于留意短处多动阻滞的医治，于2001年11月13日获美国FDA允许上市，今朝还在进行把稳力不够过动症的临床IV期研讨。2015年，河南中帅医药在中国睁开了盐酸右哌甲酯缓释胶囊拟用于治疗寄望缺陷多动阻滞患者的病例钻研，病例III期招募实现。这是国际独一的一项DNRI病例试验。这为国外企业的DNRI组织供应了参照。 

NO.4药渡概念 

今朝，抗日间过度嗜睡的经常使用药物多为单一靶点药物，如Modafinil（莫达非尼），双重DNRI药物Sunosi?的问世带来了一种新的药物机理，为全世界药企结构提供了新视角。 

DAT和NET均与沉闷症、寄望力缺陷多动障碍、嗜睡症和抗帕金森病等疾病的发作干系缜密，是以，制药公司尤其是国内药企应该增进在DNRI局限的研发投入，开荒更多的药物，为这种患者提供更多的医治决定。 

缩略语： 

阻塞性就寝呼吸停歇，obstructive sleep apnea，OSA 

白天偏激嗜睡，excessive daytime sleepiness，EDS 

频仍小睡寝息匿伏期试验，multiple sleep la-tency test，MSLT 

苏醒维持试验，maintenance of wakefulness test，MWT 

斯嗜睡量表，Epworth Sleepiness Scale，ESS 

多巴胺与去甲肾上腺素再摄取克制剂，dopamine-norepinephrine reuptake inhibitor，DNRI 

多巴胺转运蛋白，dopamine active transporter,DAT, 

去甲肾上腺素转运卵白，norepinephrine transporter，NET 

主要参考材料： 

1. Ahmed I, Thorpy, M. Clinical Features,Diagnosis and Treatment of Narcolepsy. Clin Chest Med. 2010,31(2):371-381. 

2. American Academy of Sleep Medicine. The International Classification ofSleep Disorders. Third Edition (ICSD-3). 2014. Data on File (SOL-2018-017,020-021,023, 028, 030-032).PaloAlto, CA:JazzPharmaceuticals, Inc.4. Song, R. etc. Increased vulnerability tococaine in mice lacking dopamine D3 receptors. Proceedings of the NationalAcademy of Sciences. 109 (43): 17675–17680. 

4. Stahl, SM, etc. A Review of theNeuropharmacology of Bupropion, a Dual Norepinephrine and Dopamine ReuptakeInhibitor. Primary Care Companion to the Journal of Clinical Psychiatry. 6 (4):159–166. 

5. FDA官网 

6. 维基百科